这篇临床研究论文建议所有人全文反复阅读。研究并不复杂，就是对经过筛选的73名心脏骤停后复苏的患者进行随机分2组，一组氢气治疗，一组没有氢气治疗，两组都进行温度管理治疗和其他标准临床治疗，90天内随访，分析氢气治疗是否能产生效果。结果发现，主要终点没有统计学差异，但接近差异，导致这种问题的原因是疫情导致患者入组数下降和提前终止。但次要终点显示出氢气的治疗效果，尤其值得注意的是氢气吸入4.5小时就会发现这种变化趋势。这是一项非常严谨的多中心双盲安慰剂临床试验，这一研究再次肯定了氢气作为一种人类疾病治疗潜在药物的地位，将对医学界全面认识和评估氢气的临床应用价值带来非常大的影响。将会对氢气医学整个领域产生非常重要的推动作用。
这里对从事这一研究项目的15家医院的众多日本学者表示崇高的敬意。
孙学军 2023年3月31日
2%氢气18小时治疗心脏骤停综合征临床研究
脑损伤仍然是心脏骤停（CA）后住院患者短期死亡的主要原因。对于 CA 后昏迷的患者，建议进行目标体温管理 （低温对大脑保护作用明确，TTM） 以预防脑损伤。但是进行TTM治疗的CA结局仍然很差，改善CA结局的可行和创新的治疗方法目前仍然非常缺乏。（心脏骤停后脑损伤仍然导致死亡，目前没有好办法。）
大量研究表明，氢气具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性，可减轻缺血再灌注损伤。吸入后氢气可从肺部吸收经血流扩散到全身，包括大脑组织细胞。氢气在医学上有许多独特优点，4.7%以下浓度不会燃烧爆炸，对人体的生物安全性非常高，未发现明显不良反应。因此，氢气吸入是一种很有前途的治疗方法，特别是在急诊和重症监护医学中。心脏骤停后复苏可诱发全身缺血和再灌注损伤。在啮齿动物CA模型中，氢气吸入可提高存活率和神经功能，并减轻独立于TTM的组织学神经元损伤。（氢气可能对这种临床困难带来好处，且自身背景优越，值得尝试。）
这项研究中，学者们专门开发了一个患者氢气吸入系统，可满足通过呼吸机吸入2%氢气的需要。早期阶段研究表明，这种吸入系统对CA后昏迷患者，吸入是安全可行的。为评价吸入氢气对院外CA（OHCA）后患者的有效性和安全性，我们进行了一项随机双盲试验，即吸入氢气对心脏骤停后护理期间脑缺血后神经系统结局的疗效（HYBRID II）。我们还假设氢气吸入将改善心脏原因OHCA后90天的神经系统结局和生存率。
这是一项在日本15家机构进行的多中心、双盲、安慰剂对照随机研究（研究机构列表见附录）。
根据日本临床法，集中审查是介入研究的强制性要求，该研究得到了庆应义塾大学认证机构审查委员会的批准。由于日本临床试验立法的变化，HYBRID II在大学医院医疗信息网络注册（注册号：UMIN000019820），并在日本临床试验注册中心重新注册（注册号：jRCTs031180352）。
我们在2017 年 2月1日到2021年9月30日，（56个月）期间连续筛查了 OHCA 后因明确或推定心脏原因入院的成年人，年龄20-80岁。
纳入标准：
1）自发循环（ROSC）恢复后20分钟昏迷，昏迷标准是格拉斯哥昏迷量表[GCS]评分<8；
2）收缩压≥80 mmHg，可同时有输液、升压药或正性肌力药；
3）患者家属签署书面知情同意书；
4）自发循环（ROSC）恢复到开始吸入试验气体时间小于6小时；
排除标准：
1）心脏骤停前脑表现类别（CPC）得分为3或4病史；
2）有局限性治疗方法；
3）有禁止复苏的指令；
4）创伤相关OHCA；
5）50%氧吸入氧饱和度仍低于94%；
为了确保昏迷患者的参与是自愿的，从在医院的患者家属那里获得了书面知情同意。患者意识恢复后，参与者被问及他们是否希望继续参与研究。如果患者或其家人撤回同意，则退出研究。
如前所述，使用盲法气瓶进行随机化（方法见附录）。
每个患者使用两个气瓶，每对气瓶包含氢气（4% 氢气+ 96%氮）或氮气（100%氮） 。在每个机构，每组两名患者被随机分配1：1到氢气组和对照组。钢瓶外观相同，内容气在工厂（日本大宫大洋日本山庄）密封和致盲。此外，通过使用气瓶前后检查密封来验证是否为盲。
治疗干预在进入重症监护室（ICU）后持续吸入试验气体18小时（附录p 10）。 氢气组吸入2%氢气和某浓度氧气，对照组吸入一定浓度氧气。气体吸入系统在附录描述。
在干预期间，使用试验性气体吸入系统对患者进行机械通气，强制容量控制通气，患者给予神经肌肉阻滞剂。治疗医生从呼吸机和试验气体流速的预定义组合列表中选择了最佳通气设置（附录p11-13），以满足以下通气目标：外周血氧饱和度SpO2≥94%，或动脉血液中的氧和二氧化碳分压分别为85-150毫米汞柱和35-45毫米汞柱。呼气末正压没有限制。当氧气浓度大于50%，最大氧气体吸入系统的浓度，是维持通风目标所必需的。
干预后，患者改用普通ICU呼吸机。为每位患者量身定制通气，当不再需要辅助呼吸时停用神经肌肉阻滞剂。
根据每个医疗机构的协议，所有患者都接受了标准的心脏骤停后护理，包括TTM。
选择32°C至36°C之间的单一目标温度作为机构方案。尽最大努力使用表面或血管内温度管理装置在ROSC的8小时内达到目标温度。达到目标温度后，所有患者均保持在目标温度24 h，然后在48 h内被动复温至 36°C。对于选择目标温度为36°C的患者，在ROSC后将温度保持在36°C72小时。在干预期间，镇静剂仅限于咪达唑仑和/或丙泊酚，以避免特定镇静剂的相加或协同作用。
随机分组后90天，神经系统结局由委员会认证的神经科医生评分，他们对患者分配不知情。在所有幸存者中评估GCS。此外在随机分组后90天，对CPC1或 2的患者进行简易精神状态检查（MMSE）。
在 ROSC （WLST-N<72） 后 72 小时内，由于感知到神经系统预后不良 （WLST-N） 而停止维持生命的治疗与 OHCA 后患者可能可避免的死亡率增加有关。
在这项试验中，没有发生WLST-N<72病例。此外，如果患者在ROSC后72小时濒死，则治疗不会升级。
治疗效果评价
主要结局是神经系统结局良好的患者比例，定义为90天时CPC 1或2，结局不良的神经系统结局定义为CPC 3-5。次要结局包括通过90天改良兰金量表（mRS）评分、GCS和MMSE等评估的神经系统结局，以及生存率和生存时间。
预先指定的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）（AE和SAE的定义和完整列表在附录中提供，表S3-S5）记录在病例报告表（CRF）中，分别在开始试验性气体吸入后18、24、48和72小时以及14、30和90天。每个序贯器官衰竭评估（SOFA）子类别中增加≥2被定义为显着的临床变化和AE。一个独立的数据和安全监测委员会审查了AE和SAE报告。
我们估计，334名患者的样本量将提供80%的功效来检测氢气组与对照组的双侧α水平为0.05。假设受试者丢失率为 5%，估计总样本量为 360人。
所有统计分析均由未参与患者治疗或结果评估的独立统计学家使用 SAS 9.3 版进行。统计人员根据预定的数据处理和统计方法进行分析（见附录）。
简而言之，所有分析都是在完整的分析集中进行的，该分析集基于意向性治疗原则。使用描述性分析比较人口统计数据。计划进行按方案分析，以调查接受指定治疗的效果。使用卡方检验比较主要终点。此外，用卡方检验分析了90天的生存率；用对数秩检验和考克斯比例风险模型分析了生存持续时间；用Mann-Whitney U测试分析了mRS，GCS和MMSE结果。
Cox比例风险模型中的自变量是性别、年龄、CA持续时间、从ROSC到试验气体吸入的时间、初始可电击节律和试验气体。我们对缺失数据的模式没有做出任何假设，也没有进行任何插补。所有检验均为双尾，P值为0.05被认为具有统计学意义。
由于研究的过早终止，原始统计分析计划（见附录）被修改。中期分析停止，并根据原计划使用可用数据进行最终分析。
研究的资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写方面没有任何作用。论文所有作者都参与了数据的解释，并对手稿进行了批判性审查。所有作者阅读并批准了手稿的最终版本，并对提交出版的决定负责。
终止研究的决定由首席研究员根据与 COVID-19 大流行有关原因做出的，这一终止决定得到庆应义塾大学认证机构审查委员会的批准。在研究期间，对1391名患者进行了筛查。在这些患者中，429名符合纳入标准。在排除符合排除标准的患者后，73名患者被随机分配（图1）。所有73例患者均纳入ITT分析（氢气组，n = 39;对照组，n = 34）。对照组中1名患者被排除在每方案分析集中，因为在CA复发后试验性气体吸入中断时，他过早退出了研究。强制性变量没有缺失数据。只有一名患者缺少有关复苏的临床变量数据。两组的中位年龄均为68岁，以男性为主（表1）。复苏特征组间差异无统计学意义。ROSC后开始试验气体吸入的中位时间，氢气组为253分钟，对照组273分钟。所有患者均接受了33°C至36°C的TTM。
图 1 试验流程图。该研究包括经历过心源性院外心脏骤停的成年患者。在排除符合排除标准的患者后，73名患者被随机1：1分配接受2%氢分子（氢气组）或氧气（对照组）。对照组中的1名患者在试验性气体吸入中断后被排除在方案分析之外。
表1受试者整体基线特征。表1内容参考原文
从ROSC到达到目标温度的中位时间为5.4（四分位距[IQR]：4.3-6.7）和5.8（IQR：4.7-7.4）小时。氢气组和对照组相比差异无统计学意义（P = 0.60）。8 h内成功达到目标温度的患者比例氢气和对照组分别为36/39 (92%) 和29/33 (88%) ，差异无统计学意义（P=0.70）。
对照组中1名患者的结局数据缺失，原因是在违反方案后退出研究。记录了良好的神经系统结局患者数氢气组和对照组分别为 22 例 （56%） 和 13 例 （39%）（与对照组相比的相对风险0.72；95%置信区间[CI]，0.46–1.13；P = 0.15）（图 2）。基于先验假设，即50%的患者在对照组中取得了良好的神经系统结局，氢气吸入改善15%，双尾α水平为0.05，总样本量为73，事后功效计算为0.21。
图2心脏骤停后 90 天的脑功能类别。该图显示了随机化90天后每个大脑表现类别（CPC）的比例。
对CPC的解释，CPC是格拉斯哥 - 匹兹堡脑功能表现分级，1和2级属于预后良好，本研究就是将这种预后良好的比例作为主要终点的研究内容。其中CPC1就是正常人，CPC2虽然有脑功能残疾，但基本能生活自理。但是，请注意，这种指标过于粗糙和宽泛。
脑功能表现分级(CPC)评分量表.
CPC：格拉斯哥 - 匹兹堡脑功能表现分级(cerebral performance category)
次要结局，氢气组和对照组的中位 （IQR） mRS 评分分别为 1（IQR，0-5）和 5（IQR，1-6）（P = 0.01）（图3）。其中mRS 评分为 0的患者表示完全没有症状，两组分别为 18 例 （46%） 和 7 例 （21%） （与对照组相比的相对风险，2.18;95% CI，1.04-4.56;P = 0.03）。其他次要结局GCS和MMSE的结果，在随机分组后90天组之间没有统计学差异（表S6）。
图3心脏骤停后 90 天修改兰金量表。该图显示了随机化后90天每个修改的兰金量表（mRS）评分的患者数量。
存活达90天的患者数量氢气组为33例（85%），对照组为20例（61%）（与对照组相比的相对风险，0.39;95% CI，0.17-0.91;P = 0.02）。Kaplan-Meier估计表明，在随机化 90天之前，氢气吸入组生存概率有所提高（P = 0.03）（图4）。Cox比例风险模型显示，氢气吸入（0.38;95% CI，0.12–1.19;P = 0.09），与对照组的差异没有统计学意义（表S7）。
图4院外心脏骤停后的生存率。该图显示了Kaplan-Meier对随机分组后90天内生存概率的估计，这些患者被分配接受氢氧气（氢气）或单独氧气（对照）。
在开始试验性气体吸入后的72小时内，不良事件AE发生数氢气组出现37例（95%），对照组出现28例（88%）（表2）；此外，氢气组7例患者（18%）对照组7例（21%）发生SAEs。随机分组后90天内，各组的不良事件发生率相似。独立数据和安全监测委员会确定，没有AE或SAE直接归因于试验干预。
在SOFA（序贯器官衰竭评估）亚类别中，氢气吸入后72小时呼吸指数提高显著（表S3）。然而，氢气吸入18、24、48和72小时，没有影响其他类型的SOFA亚类（即凝血、肝脏、心血管和肾脏）（表S8-S11）。
表2研究期间预先指定的不良事件。
氢气组 N （%） | 对照组 N （%） | P 值 | |
总 | 37 (95) | 28 (88) | 0.40 |
18小时 | 10 (26) | 9 (28) | 1.00 |
24小时 | 23 (59) | 21 (66) | 0.63 |
48小时 | 31 (82) | 24 (75) | 0.57 |
72小时 | 29 (78) | 22 (69) | 0.42 |
14天 | 16 (47) | 16 (57) | 0.46 |
30天 | 8 (24) | 7 (35) | 0.53 |
90天 | 2 (6) | 5 (25) | 0.10 |
小时和天表示从试验气体吸入开始的时间。
我们比较了2% 氢气氧气混合物与单独吸氧使用对心源性OHCA后昏迷患者的作用。由于与 COVID-19 大流行有关的情况，该研究在达到计划的患者数量之前提前终止。在氢气组中，90天时神经系统结局良好（即 CPC 1和2 ）的患者比例增加（与对照组相比）未达到统计学意义。然而，氢气治疗组90 天 mRS 评分和生存率产生显著改善，重要的是，氢气组中患者mRS评分为0神经功能完全正常的患者比例更高。氢气吸入不影响不良事件和严重不良事件发生率。
尽管主要结局的差异没有统计学意义，但仍然发现氢气吸入促进了OHCA后具有临床意义改善效果。随着综合心脏骤停后护理的改善，最近OHCA之后的介入试验显示，除了包括TTM在内的标准心脏骤停后护理之外，没有发现其他干预能产生有益影响。
尽管该试验中患者特征和实现良好功能恢复的患者比例与最近的TTM研究的结果相似，吸入性 氢气仍然产生了有益的效果。
对照组中mRS评分为0（即功能恢复无神经系统后遗症）的患者比例为21%，这与最近一项比较OHCA后低温和正常热TTM影响的大型试验中观察到的比例（17%）相似。（还更高一些！）
在本研究中，功能恢复无神经系统后遗症mRS评分为0的患者比例氢气治疗组（46%）是对照组的2倍。且氢气吸入降低了患者死亡率，没有增加严重或中度严重残疾患者的比例，这强烈说明，吸入氢气确实能帮助这类患者的真正功能恢复，同时能减少心源性OHCA后的死亡。氢思语认为，本研究结果说明，吸入2%氢气18小时，不仅能救命，也能减少患者残疾。这简直就是不可思议的效应。
吸入氢气的作用按CPC比额表评估没有达到统计意义。虽然CPC量表广泛用于报告复苏科学的结果。众所周知，这种指标对于区分轻度和中度脑损伤方面的准确性有限。国际复苏联络委员会在本试验开始后发表的一份咨询声明建议使用mRS而不是CPC量表报告CA后的结果。此外，其他作者强调了评估评分分布的重要性，因为结局二分法（即好与差）不足以衡量CA后的结局。
本研究证实了分析实际分数更有用的观点：氢气和对照组中的 CPC 中位数为 1（IQR，1-4）和 4（IQR，1-5）（P = 0.03）。
一些患者特征，如休克样节律和目击下的心搏骤停，虽然进行了随机化分组，在统计学上也不显著，这些类型的患者在氢气组绝对比例更高，这显然会影响最终的治疗效果的统计学分析结论。因为这些因素和CA后的有利结局有关。为避免这种因素对结果的判断，本研究进行了休克样节律和目击下的心搏骤停亚组敏感性分析，结果显示两组之间差异无统计学意义（表S12）。相反，在初始无休克节律的患者中，治疗后CPC 为1/2患者氢气治疗组5/10（50%），对照组则为2/15（13%），两组相差比较显著（P = 0.08）。这些结果表明，吸入氢气并没有被某些更有利患者基线特征所混淆。
这项研究有几个局限性。
第一、由于COVID-19大流行导致对呼吸机的需求急剧增加，以及长期的人员短缺，阻碍了患者入组，因此提前终止了注册（133名符合条件的患者中有60名[45%]因工作人员不在位而被排除在外;图 1）。小样本量可以解释主要结局缺乏显著统计学差异。引入反向脆弱性指数（RFI）来评估零结果试验的统计稳健性和脆弱性。反向脆弱性指数RFI 表示将试验结果从统计上不显著更改为显著所需的最小事件数。也就是说需要增加多少样本量才能达到统计学差异。本研究主要结局的反向脆弱性指数RFI为3，虽然尚未确定 RFI 的可接受截止值，但 3 是一个很小的值。
因此，反向脆性商（RFQ）通过将RFI除以试验的总样本量来解释样本量，也用于衡量哪个试验相对更脆弱。在我们的试验中，反向脆性商为 0.04。这表明，当主要结局在另外4%的氢气治疗组患者转为有利时，主要结局在统计学上就成为显著性差异。
通过上述RFI、RFQ和次要结局等角度分析，氢气治疗OHCA结局需要更大规模的临床试验。
第二、与其他关于CA的随机研究一样，研究人群与现实世界的OHCA人群不同，因为受试者主要是男性，旁观者目击率高，旁观者心肺复苏率高。此外，选择了心源性OHCA在相对均匀的人群中检验该假设。这些因素限制了结果的泛化性。
第三、氢气吸入系统需要进一步完善。为了确保安全，我们使用初始 氢气在气瓶中预填充气体中不可燃浓度为4%时，因此最大氧气浓度限制在50%，最大给药18小时。理论上，可使用98%的氧气用于2%氢气混合气中。最近的技术进步能够连续产生大容量水电解氢气发生设备，并结合便携式氢气吸入系统将克服其当前试验的局限性。（这段暗示作者未来研究可能会使用氢气发生器或商业氢气吸入设备用于其研究。）
第四，由于这项研究主要集中在氢气，TTM目标温度选择不受控制。因此，需要未来的研究来评估氢气和 TTM 目标温度。
第五、本试验中氢气作用是在同质的亚洲队列中进行的评估。未来研究应包括具有广泛遗传背景和合并症的患者。此外，我们没有考虑参与试验的不同研究机构间的差异，因为在参与本研究的三级医疗中心中，心脏骤停后的护理实践被认为是相对统一的。我们将在下一次临床试验中考虑这些变化，让更多临床中心参与这一试验。
最后、氢气给药开始后大约4.5小时就发现能改善次要结局。吸入氢气的这种独特效应会使其成为预防CA复苏后延迟性神经元死亡的有前途治疗策略。然而，需要更多的研究来评估早期和更长时间氢气治疗效果。
此外，这项研究再次表明，氢气吸入是安全的，并且可能有可能改善OHCA后的结局。此外，这些结果支持了临床使用氢气吸入的价值。然而，由于样本量小，应谨慎解释本研究的结果。
综上所述，氢气吸入对心源性OHCA后仍处于昏迷状态的患者在主要结局方面没有达到统计学上显着改善。然而，次要结局表明氢气吸入比单独吸氧，可更好地提高无神经系统后遗症90 天生存率。研究结果表明，吸入氢气作为OHCA的新疗法，值得进一步研究。
鼓掌，鼓掌，鼓掌！！！！！！
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