项目名称：解码细胞铁死亡调控新机制
申报单位：医学院
负 责 人 ：王福俤
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项目简介
团队围绕铁死亡这一新型细胞程序性死亡方式，成功解析了该领域首个重要调控铁死亡蛋白质复合物xCT-4F2hc-Erastin结构; 应邀在国际顶尖学术期刊《Nature Reviews Cardiology》等发表4篇封面综述。这些里程碑式研究成果解析了铁死亡新机制，引领铁死亡研究领域国际前沿。
Prof Wang’s team has been focused on elucidating molecular mechanisms of ferroptosis, a new type of programed cell death, and made series cutting edge discoveries. Most recently, by applying cryo-EM, the team determined the first structure of the critical ferroptosis protein regulator, erastin-bound xCT-4F2hc complex. Prof Wang demonstrated his leadership in the ferroptosis research area by published 4 invited cover review articles, such as “Nature Reviews Cardiology”. These landmark achievements significantly promote the progress of the ferroptosis field, and also make the big impact on the Chinese scientists in the international frontier of ferroptosis research.
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研究团队
团队照片
王福俤，营养学博士，博士生导师，浙江大学求是特聘教授。国家杰出青年基金获得者、国家万人计划学者、国务院特殊津贴专家、中国科学院百人计划学者、国家重点研发计划首席科学家，先后获得4项国家自然科学基金重点项目资助。中国生物物理学会生物微量元素分会会长；中国细胞生物学学会细胞死亡研究分会副会长；铁死亡科学家全球联盟共同主席；科学中国人年度人物奖；中国科学院朱李月华优秀教师奖；中国产学研合作创新奖；教育部高等教育自然科学奖二等奖（2018，第一完成人）；哈佛大学医学归国学者论坛（大会主席，2018，2019）；Biophysics Reports 副主编（2020-）。
申请人团队多年来运用医学及生命科学前沿技术开展细胞铁死亡新机制、微量元素稳态代谢分子调控网络及重大疾病（包括心脑血管疾病、肿瘤及感染性疾病）防控新策略研究。在《Nature Genetics》、《Nature Reviews Cardiology》、《Nature》、《Cell Research》、《Circulation Research》、《Blood》、《Hepatology》及《PNAS》等著名期刊发表论文170余篇，论文他引12000余次,18篇高被引热点论文，17篇封面论文；主编译专著5部；发明专利15项；百余次学术大会报告及著名大学邀请报告。
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项目解读
该项目由浙江大学医学院/公共卫生学院王福俤团队和浙江大学医学院/转化医学研究院闵军霞团队合作完成。以铁死亡为研究重点，着力探究铁死亡发生与生理病理过程间的关联，努力寻找其新的机制和潜在靶点；并针对全球特别是我国高发高死亡率的肝脏、心脏、脑等疾病防治新策略展开多年攻关研究，获得重大进展与突破，引起国际同行的高度关注与肯定。现将成果简单介绍如下：
铁死亡是铁离子依赖、非凋亡的程序性死亡方式，业已成为生物医学全球十大热点。目前已报道铁死亡参与诸多病理生理过程，包括神经退行性疾病、肝纤维化、心肌病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等，提示我们可以通过调控铁死亡来干预治疗这些疾病。
世界铁死亡研究资深科学家、美国MD安德森癌症中心的甘波谊(Boyi Gan)教授，针对近期发表在《Cell Research》期刊SLC7A11蛋白结构的最新研究成果，在国际优秀学术期刊《Protein & Cell》。（影响因子为15.328/Q1）发表点评观点论文。高度肯定了该研究：“Overall, this study will have a far-reaching impact on ferroptosis research at both fundamental and translational levels”。
团队先后发现xCT在肝脏纤维化与铁死亡（《Hepatology》2017）、心肌病与铁死亡（《Circulation Research》2020）行使重要功能。而system Xc-（xCT-4F2hc）-谷胱甘肽(GSH)-GPX4作为关键调控通路在铁死亡发生发展中发挥重要作用。其中system Xc-是位于膜上的胱氨酸和谷氨酸反向转运通道，已发现在多种肿瘤中高表达，抑制system Xc-可以抑制肿瘤生长。国际上众多研究团队观察到并确认了化学小分子Erastin可显著抑制xCT的功能，从而诱使细胞发生铁死亡，有成为新型抗癌药物的巨大潜力；但Erastin引发铁死亡的分子机制至今仍是个谜团。又由于其生物利用度率低及非特异性作用等原因，限制了其临床转化，只被广泛应用在铁死亡细胞生物学实验中。解析Erastin与system Xc-作用的结构基础及开发选择性的system Xc-抑制剂是亟待解决的科学问题。在铁死亡发现的十周年之际，由王福俤教授、周强研究员和闵军霞教授团队合作, 通过冷冻电镜解析了Erastin如何直接结合system Xc- (SLC7A11-SLC3A2复合物) 从而最终解开了这个谜。这项研究有两个重要意义：从基础研究的意义上讲，通过结构解析找到SLC7A11上和Erastin结合的确切氨基酸位点；从转化研究的意义上讲，这个结构解析有助于以后设计更好更有效的SLC7A11抑制剂，为靶向system Xc-的药物研发奠定了坚实生物学基础，从而研发出新型抗癌药物。
团队特别关注与心脏、肝脏等相关的全球致死严重疾病，越来越多研究提示铁死亡等多种细胞死亡方式在心脏与肝脏疾病发生和发展过程中起到关键作用。正是基于在该领域内的多年积累与深厚沉淀，研究团队对心脏铁死亡、肝脏铁死亡有着真切的情感、深刻的认识以及独特的理解。从多个维度重点论述了铁死亡与心脏肝脏疾病的现有研究进展。
成果“Ferroptosis in heart failure”入选为《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》封面论文。
在《Cell Death & Differentiation》文章中首先总结了肝脏在机体营养物质代谢中的重要作用，同时肝脏作为重要的贮铁器官，在维持铁稳态的过程中发挥着不可替代的重要作用，铁稳态失衡会引起脂质过氧化堆积触发细胞铁死亡最后导致铁死亡相关疾病。进一步，描述了调控铁死亡分子通路，同时讨论了氧化应激相关转录因子和线粒体在铁死亡中的作用。随后，描述和讨论了铁死亡在从急性肝损伤到肝纤维化最后到肝癌等肝脏疾病发生发展的报道和研究进展，这些研究都说明了铁死亡在不同肝脏疾病中发挥了不可忽视中重要作用，同时总结了铁死亡激活剂和抑制剂作用机制和靶点。
近年来，项目团队在心肌缺血再灌注损伤、阿霉素心肌病等多种心脏疾病实验模型中陆续报道了铁死亡的存在，并且使用药物或基因修饰等技术手段特异性抑制铁死亡取得了可喜的治疗效果。此外，深入研究心衰背景下心肌细胞及非心肌细胞的铁死亡相关调控通路对了解不良性心脏重构具有重大的研究价值与转化意义。王福俤/闵军霞团队在《Nature Reviews Cardiology》和《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》综述中，以将铁死亡新兴靶点有效转化至解决防治心衰等难题作为出发点，系统总结了铁死亡代谢调控网络和以心脏铁死亡为靶点的药物小分子，回答和讨论了相关问题，有理有据地提出了靶向铁死亡防治心脏疾病的临床诊疗新策略。最后作者展望了靶向铁死亡治疗心脏肝脏疾病诊治策略以及相关药物开发应用前景、机遇和挑战。
成果“Physiological functions of iron exporter Ferroportin and its regulatory mechanism”入选为《Chinese Bulletin of Life Sciences》封面论文
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