人类为什么会衰老？过往的研究和论文给出的答案如端粒磨损、营养感知失调等大多只是管中窥豹，难言全面，这个“全民抗衰”的时代急需突破性的进展来打破陈规！
于是近日，全球顶尖抗衰老研究所德国马克斯普朗克研究所所长Adam Antebi、元老级教授Linda Partridge等研究院联合发文，一篇“开辟了一个真正基础的新领域[1]”的研究发表在生物学顶刊《Nature》上，介绍了RNA 聚合酶 II （Pol II）在衰老过程中的重要作用。
这一发现不仅填补了人类衰老原理上的空缺，也为未来衰老干预方法的研究指向了新的方向[2]。
希腊神话中，人类的命运掌握在命运三女神手中，她们分别是纺织生命线的克罗托，分配生命长度的拉克西斯和收回生命线的阿特洛波斯。
Nature这项研究，还真在生物体内发现了设定相似的“生命之线”和掌握生命长度的“拉克西斯”——遗传物质及其上面辛勤工作的RNA 聚合酶 II （Pol II）。
人类的遗传物质主要形式是DNA，DNA通过转录合成RNA，RNA翻译合成蛋白质，蛋白质最终承担人类主要生命活动。
如果说承载了遗传信息的DNA是“生命之线”，那这项研究主要面向的关键转录酶Pol II便是拉着生命之线、决定其长度的“拉克西斯”。
图注：DNA转录过程。Pol II转录酶中，“生命之线”贯穿而出
Pol II是细胞中DNA生产RNA的“催化剂”，在各种生物的基因表达过程中都发挥着重要的作用。本项研究中，则主要牵涉到“Pol II速度”这一概念。
Pol II速度指DNA通过Pol II转录酶转录出RNA的快慢，这一速度关系到细胞乃至整个机体的稳定。在之前的研究中，人们就发现，Pol II速度过快或过慢都有害，并可能参与癌症等疾病的进程[3]。
本项研究的研究者们选取了5种衰老生物学研究里的常见生物，检测了它们体内细胞衰老过程中转录酶Pol II的速度变化。
他们发现，不论是在低等生物如线虫、果蝇，还是在常见模式哺乳动物如小鼠、大鼠，还是在人类身上，在衰老加深的过程中，Pol II速度都显著提升。
图注：衰老生物普遍存在Pol II速度增加的现象
同时，研究者们还惊喜地发现，如果人为干预降低线虫和果蝇的Pol II速度，线虫和果蝇寿命分别延长20%和10%！除了切实的寿命延长，研究者们还在线虫身上发现了晚年健康期的延长。
图注：人为减缓Pol II速度，能延长果蝇寿命、线虫寿命和健康期
Pol II速度对生物的影响果然名不虚传，只通过一个简单的统计分析，它和衰老之间的关系已初见端倪。只是，研究者们尚不清楚Pol II速度具体是怎样造成衰老的，于是他们继续开展进一步研究。
一开始研究者们猜想，随着年龄增加，一些衰老相关的特定基因上Pol II速度发生改变，才导致整个生物体衰老。
可是这种猜想很快就被否定了。研究发现，Pol II加速并不是一个针对衰老相关基因的特殊现象，增速最快的200个基因反而是最常见的通用功能基因。
图注：分析Pol II速度增加飞快的那些基因，发现好像都是普通基因，并不特异性和衰老相关
失之桑榆，收之东隅，虽然第一个猜想不正确，研究者们还是很快找到了Pol II加速促衰的真正原因：基因表达受损。
No.1
外显子跳过和内含子保留
人类基因浩如烟海，但并非所有DNA片段都有机会表达成蛋白质发挥作用的。每个基因片段中都有间隔排列的“外显子”和“内含子”，外显子能最终合成蛋白质，而内含子虽然也有重要功能，但是不能生成蛋白质[4]。
所以前面Pol II转录出RNA，后面立马有新的酶来接手，将内含子切掉，把外显子部分拼接在一起，再送去生成蛋白质。
图注：外显子和内含子的“相爱相杀”
但是在Pol II加速的情况下，留给“切掉内含子拼接外显子”的时间也随之减少，难免会发生漏掉外显子而保留了内含子这样的纰漏，该表达的不表达的，不该表达的表达，衰老和寿命缩短等后果随之而来[5]。
No.2
环状RNA的形成
Pol II加速除了会影响RNA的剪接，还会增加环状RNA的形成，而在先前的研究显示，这也是衰老的标志之一[6]。
No.3
转录错误的增加
除了大片段的疏漏，Pol II加速还会造成各种各样的小错误如碱基的错误配对等，看上去好像影响不大，但就像代码中错了几个字母，可能就会导致全段崩溃。
在上述3种影响作用下，本来按部就班、有条不紊的DNA→RNA→蛋白质表达链早已千疮百孔，衰老和减寿的发生自然也水到渠成。
通过上述研究，Pol II加速对衰老的促进机制已经明了，可是为什么年龄增加就会出现Pol II加速的情况？研究者们顺着线索一路追踪，最终却找到了……染色质，怎么又转回遗传物质啦？DNA表示，不背这锅。
大多数人认知中的DNA是这样的：
但实际上，为了结构稳定和压缩空间，细胞里的DNA是以染色质的形式存在的，由DNA和组蛋白一起组成，是这样的：
图注：染色质和核小体结构
DNA需要围绕着一些名为“组蛋白”的蛋白质缠绕起来，形成稳定坚实的核小体，才能在细胞里正常“存活”下去[7]，而真正影响Pol II速度的，实际是组蛋白。
随着年龄的增加，组蛋白成分H3不断减少，这种变化会使核小体也跟着变得“脆弱”不断减少，再直接影响Pol II速度。
图注：随着衰老，H3表达水平降低
当研究者们在衰老果蝇身上过表达H3组蛋白，不仅核小体密度增加、Pol II速度显著降低，细胞的经典衰老标识如β-半乳糖苷酶等显著减少，整个果蝇的寿命都得到延长，堪称焕发新生。
图注：过表达H3能逆转衰老细胞和个体的一系列衰老表型
由浅入深，研究者们至此完完整整地摸清楚了从H3组蛋白减少→Pol II加速→细胞和机体衰老的全过程，他们将一条崭新但意义重大的基层衰老机制展现在了世人眼前。
毕竟这条机制面向的不是某个基因、某类细胞或某种生物，而是对包括人类在内的多种生物、每个细胞都适用，真正做到“牵一发而动全身”。
在“打破砂锅问到底”探究这种新的衰老原理的同时，研究者们也贴心地提出了相应的抗衰干预手段。
首先，他们用久经验证的延寿干预措施佐证了从Pol II角度出发延长寿命的可能性——已经研究了约一个世纪的饮食限制，和被证明能使线虫寿命翻番的胰岛素-IGF1信号抑制[8]。
在这两种干预手段的作用下，实验动物们的Pol II速度普遍降低，且因为Pol II加速而造成的大小转录问题也都得到了缓解。
图注：蓝色点为衰老个体情况，黄色点为抗衰干预手段下的情况，可见得到显著缓解
虽然这些是再常见不过的抗衰干预手段，但是能从Pol II速度的角度解释其抗衰原理还是第一次。本项研究中只用到了这两种方法，但说不定其他抗衰方法和物质的抗衰延寿效果中，也少不了Pol II速度影响的默默支持呢？
除了已知的抗衰干预手段，这项研究发现还给抗衰研究提供了更广泛的思路和新的靶点。从研究中我们可以发现，针对Pol II、改善Pol II速度的物质和方法能抗衰延寿，针对Pol II上游机制、改善组蛋白减少的物质和方法也能抗衰延寿。
在此基础上，就有大把的相关研究空白等着科学家们去填补，针对Pol II速度相关的抗衰方法研究中，研究者们也大有可为。
这项研究一经发表就得到了业内专家们的高度赞誉：“这是一项真正令人兴奋的工作，它证明了远缘物种的衰老机制是如何保持一致的。它还为探索 Pol II 如何成为减缓衰老过程的药物靶点打开了大门。[1]”
在衰老生物学发展的百年历史里，人们总是习惯了从现象到本质，因此看到的寿命和衰老的“真相”往往是一个一个的点，而Pol II转录酶的这项研究，或许能帮助人类从最基层机制“抄底”，由点及面揭秘最真实的衰老真相呢？让我们拭目以待。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Conroy G. (2023). Ageing studies in five animals suggest how to reverse decline. Nature, 10.1038/d41586-023-01040-x. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/d41586-023-01040-x
[2] Debès, C., Papadakis, A., Grönke, S., Karalay, Ö., Tain, L. S., Mizi, A., Nakamura, S., Hahn, O., Weigelt, C., Josipovic, N., Zirkel, A., Brusius, I., Sofiadis, K., Lamprousi, M., Lu, Y. X., Huang, W., Esmaillie, R., Kubacki, T., Späth, M. R., Schermer, B., … Beyer, A. (2023). Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity. Nature, 10.1038/s41586-023-05922-y. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05922-y
[3] Muniz, L., Nicolas, E., & Trouche, D. (2021). RNA polymerase II speed: a key player in controlling and adapting transcriptome composition. The EMBO journal, 40(15), e105740. https://doi.org/10.15252/embj.2020105740
[4] Wong, J. J., Au, A. Y., Ritchie, W., & Rasko, J. E. (2016). Intron retention in mRNA: No longer nonsense: Known and putative roles of intron retention in normal and disease biology. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 38(1), 41–49. https://doi.org/10.1002/bies.201500117
[5] Lee, B. P., Pilling, L. C., Emond, F., Flurkey, K., Harrison, D. E., Yuan, R., Peters, L. L., Kuchel, G. A., Ferrucci, L., Melzer, D., & Harries, L. W. (2016). Changes in the expression of splicing factor transcripts and variations in alternative splicing are associated with lifespan in mice and humans. Aging cell, 15(5), 903–913. https://doi.org/10.1111/acel.12499
[6] Knupp, D., & Miura, P. (2018). CircRNA accumulation: A new hallmark of aging?. Mechanisms of ageing and development, 173, 71–79. https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.05.001
[7] Cutter, A. R., & Hayes, J. J. (2015). A brief review of nucleosome structure. FEBS letters, 589(20 Pt A), 2914–2922. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2015.05.016
[8] Lan, J., Rollins, J. A., Zang, X., Wu, D., Zou, L., Wang, Z., Ye, C., Wu, Z., Kapahi, P., Rogers, A. N., & Chen, D. (2019). Translational Regulation of Non-autonomous Mitochondrial Stress Response Promotes Longevity. Cell reports, 28(4), 1050–1062.e6. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.06.078
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