每周一次！生活方式干预后，新疗法可使肥胖/超重者额外减重24.3%

▎药明康德内容团队编辑

强化生活方式干预（包括限制热量饮食、进行身体活动等）是肥胖管理的基石。然而，经生活方式干预后患者体重会随着时间的推移而反弹。导致这一现象的部分原因在于持续的代谢适应（即在体重明显下降时，身体对应作出的代谢改变），其中患者的饥饿激素增加，饱腹感激素减少，能量消耗降低与体重减轻量不成比例，因此需要更低的能量摄入来维持体重减轻状态。

新型以肠促胰岛素为基础的肥胖治疗药物可以强化生活方式干预的结果。Tirzepatide是一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，临床已证实其可通过增加饱腹感、减少饥饿感等来减少摄食量。近期发表于Nature Medicine的一项研究，在通过12周强化生活方式干预达到体重减轻≥5%的肥胖/超重成人受试者（不包括糖尿病者）中，评估了tirzepatide在随机分组后治疗72周的疗效。研究结果显示，在这类患者中，采用tirzepatide治疗可额外将体重减轻24.3%。

这项双盲、安慰剂对照试验，纳入579例体重指数（BMI）≥30 kg/m2或≥27 kg/m2且至少有一种肥胖相关并发症（不包括糖尿病）、并在12周强化生活方式干预后体重减轻≥5.0%的成人患者，并将其按1：1比例随机分配至tirzepatide最大耐受剂量（10 mg或15 mg，n=287）组或安慰剂组（n=292），每周一次，持续72周。这些患者平均年龄为45.6岁，其中大部分为女性（62.9%）。

主要结局方面：

基于治疗方案评估（TRE），tirzepatide最大耐受剂量组从随机分组至第72周的额外体重平均变化百分比为-18.4%，优于安慰剂组（2.5%），其相对于安慰剂组的估计治疗差异为-20.8%（95% CI -23.2%，-18.5%；P<0.001）。

基于疗效估计，体重的平均变化在tirzepatide最大耐受剂量组为-21.1%，在安慰剂组为3.3%。Tirzepatide最大耐受剂量组与安慰剂组相比的估计治疗差异为-24.5%（95% CI -26.1%，-22.8%；P<0.001）。

基于TRE，从随机分组至第72周，与安慰剂组16.5%（48例）受试者相比，tirzepatide最大耐受剂量组有87.5%（251例）受试者体重额外减轻≥5%（比值比[OR]为34.6[95% CI 19.2，62.6]；P<0.001）。

基于疗效估计，tirzepatide最大耐受剂量组94.4%（268例）的患者自随机分组后额外体重减轻≥5%，而安慰剂组为10.7%（31例）（OR为130.4[95% CI 70.0，242.8]；P<0.001）。

次要结局方面：

1. 体重变化：

总体而言，基于TRE，强化生活方式干预后，进行72周的tirzepatide治疗使总体重变化为-24.3%，而强化生活方式干预后使用安慰剂治疗使总体重变化为-4.5%（估计治疗差异为-19.9%（95% CI -23.5%，-16.2%）。基于疗效估计，强化生活方式干预后进行72周的tirzepatide治疗使总体重变化为-26.6%，而强化生活方式干预后使用安慰剂治疗使总体重变化为-3.8%（估计治疗差异为-22.8%（95% CI -24.3%，-21.2%）。

自随机分组至第72周，与安慰剂组相比，tirzepatide组的BMI降低（基于疗效估计：tirzepatide，-7.7 kg/m2 vs. 安慰剂，1.2 kg/m2；估计治疗差异为-8.9 kg/m2（95% CI -9.6，-8.3）。强化生活方式干预后72周tirzepatide最大耐受剂量组的BMI总变化为-10.4 kg/m2，而强化生活方式干预后安慰剂组的BMI总变化为-1.4 kg/m2（疗效估计值：估计的治疗差异为-8.9 kg/m2（95% CI -9.6，-8.3）。

2. 心脏代谢危险因素和身体机能

基于TRE，tirzepatide最大耐受剂量组腰围自随机分组至第72周的变化优于安慰剂组（tirzepatide，-14.6 cm vs. 安慰剂，0.2 cm；估计治疗差异为-14.8 cm（95% CI -17.2，-12.5；P<0.001）。疗效估计值的结果与其一致（tirzepatide，-16.8 cm vs. 安慰剂，1.1 cm；估计治疗差异为-17.9 cm（95% CI -19.5，-16.3；P<0.001）。

基于疗效估计，自随机分组至第72周，与安慰剂组相比，tirzepatide最大耐受剂量组在收缩压（tirzepatide，-5.1 mmHg vs. 安慰剂，4.1 mmHg；估计治疗差异为-9.2 mmHg（95% CI -11.2，-7.2）和舒张压（tirzepatide，-3.2 mmHg vs. 安慰剂，2.3 mmHg；估计治疗差异-5.5 mmHg（95% CI -6.9，-4.1）方面的改善更大。

自随机分组至第72周，与安慰剂组相比，tirzepatide最大耐受剂量组治疗进一步改善了空腹脂质水平（高密度脂蛋白[HDL]、低密度脂蛋白[LDL]、极低密度脂蛋白[VLDL]、总胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸）、血糖控制（空腹血糖和糖化血红蛋白）和空腹胰岛素。

自随机分组至第72周，与安慰剂组相比，tirzepatide组患者报告的身体机能改善更多。

安全性方面：

Tirzepatide治疗最常见的不良事件为胃肠道不良事件（恶心、腹泻和便秘），严重程度大多数为轻度至中度。在通过强化生活方式干预达到体重减轻≥5.0%的患者中，tirzepatide治疗可带来显著的额外体重减轻。

总的来说，在这项研究中，在通过强化生活方式干预初步减肥后，采用tirzepatide治疗可给肥胖/超重成人患者带来具有临床意义的额外体重减轻。