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水蛭是一味传统的中药。早在两千多年前, 我们的祖先对它的医疗效用就有所认识, 《神农本草经》曾记载:“水蛭味咸平, 主逐恶血、淤血、月闭, 破血癖积聚。无子, 利水道。”传统多用于血滞经闭, 微痕积聚及跌打损伤等症。《本草纲目》载:“咸走血, 苦胜血。水蛭之咸苦, 以除蓄血, 乃肝经血分药, 故能通肝经聚血。”2000年药典中规定, 药用水蛭为水蛭科动物蚂蝗 (Whitmania pigra Whitman) 、水蛭 (Hirudo nipponica Whitman) 或柳叶蚂蝗 (Whitmania acranulata Whitman) 的干燥全体。
近年来, 水蛭的医用研究越来越广泛, 从水蛭的化学成分、炮制方法到药理作用均日益深入。随着生物技术的发展, 水蛭作为一种疗效好, 无明显毒副作用的传统中药, 必将具有广阔的医学应用前景。本文对水蛭主要药理作用方面的研究进行综述。
血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞。血栓形成是指在一定条件下, 血液有形成分在血管形成栓子, 造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。依血栓组成成分可分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓4种;按血管种类可分为动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落, 在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管, 引起相应组织或器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程。血栓性疾病严重威胁着人类的生命健康, 其发病率高居各种疾病之首, 且近年来还有渐增之势, 是当代医学研究的重点和热点之一。
水蛭中的水蛭素是迄今发现的最强的凝血酶特异性抑制剂, 通过和凝血酶的直接结合而发挥抗凝作用, 亲和力极强、反应速度极快、形成的共价复合物极其稳定, 水蛭素与凝血酶的结合速度较纤维蛋白原快, 抑制了凝血酶的蛋白水解作用, 从而使纤维蛋白原不能转变为纤维蛋白, 进而阻止了纤维蛋白的凝固, 同时阻止凝血酶催化的进一步的血癖反应, 最终达到抗凝、抗栓、纤溶的目的。目前已有许多关于水蛭或水蛭素抗体内外血栓、动静脉血栓的报道。王晓明、冉春风等利用大鼠体外颈总动脉颈外静脉血流旁路法, 进行水蛭注射液抗大鼠血栓形成试验, 结果表明水蛭注射液能明显抑制试验性血栓的形成, 抑制率为47.66%;马进理采用端端吻合法建立微小血管吻合术后家兔动物模型, 用水蛭精致颗粒作为药物给药, 得出水蛭能有效抑制吻合口血栓形成, 提高远期通畅率, 减少血管危害的发生;朱正光研究认为水蛭抗血栓至少有两条途径和多种有效成分参与, 一种途径是抗凝血-抑制凝血酶原的作用, 另一种途径是溶栓-直接水解纤维蛋白和纤维蛋白原, 降低血粘度;刘曙晨经体外、体内抗凝血试验研究证实水蛭中除了水蛭素还有其他的抗凝血成分, 进一步进行成分鉴定得出, 抗凝血物质有可能是胆固醇和一些脂肪酸酯类化合物, 为水蛭抗凝血研究提供了新的依据;陈秋月等研究发现水蛭胶囊有助于颈动脉斑块稳定, 降低血小板活化程度, 从而抑制血小板的聚集, 进一步抑制微血栓的形成;瞿新艳研究结果显示水蛭提取物可明显延长小鼠凝血、出血时间及家兔离体血浆复钙时间, 推测其氨基酸可能是临床上实际发挥抗凝血疗效的物质。因此, 水蛭的抗血栓作用可能是多方面的、多环节的、多途径的, 水蛭素仅是水蛭众多药理成分中的一部分, 还有其他的药理成分需要进一步的分析和鉴定。
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下, 局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控, 导致其克隆性异常增生而形成的新生物, 肿瘤细胞是单克隆性的, 即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类, 良性肿瘤对机体的影响较小, 主要表现为局部压迫和阻塞症状, 其影响主要与发生部位和继发变化有关;所有的恶性肿瘤总称为癌症, 由于其分化不成熟、生长较快, 浸润破坏器官的结构和功能, 并可发生转移, 因而对机体影响严重, 是严重威胁人类健康的“杀手”。在抗肿瘤的治疗中, 中医治疗肿瘤在于缓解症状的效果明显, 对癌症放化疗当中的继发医源性损害有良好的辅助治疗作用, 能够针对病原治疗。
大量的试验研究表明水蛭具有抗肿瘤作用, 其作用机制主要有以下几个方面:影响肿瘤细胞的黏附穿膜能力;抑制血小板聚集与抗凝血作用;抑制凝血酶的作用;直接抑制肿瘤细胞的生长与增殖;促进细胞的调亡;提高细胞免疫功能等。黄光武等研究表明水蛭粗提取液浓度与血小板聚集的抑制率呈正相关, 对体外血小板聚集的抑制效果良好, 对血小板聚集功能亢进的头颈部恶性肿瘤的转移可能有抑制作用;张培彤等用不同浓度的水蛭素处理高转移人巨细胞肺癌PGCL3和低转移人肺腺癌PAa细胞, 观察PGCL3和PAa细胞单独或与血小板作用后对纤维粘连蛋白的黏附和Boyden小室的侵袭改变, 结果水蛭素可促进PGCL3细胞对纤维粘连蛋白基质的黏附作用, 但对PGCL3细胞的穿膜能力却有抑制作用, 结果提示水蛭素对肿瘤的转移可能有双向调节作用;刘京生等的研究表明, 水蛭能诱导肿瘤细胞凋亡, 抑制DNA的合成, 并能提高机体的细胞免疫功能, 具有明显的抗肿瘤功效。郭永良等采用液氮快速冻融法提取水蛭, 提取物可体外抑制Hep G2细胞的增殖并诱导凋亡, 具有抗肿瘤的作用, 对癌瘤生长有抑制、破坏作用, 有利于抗癌药及免疫活性细胞侵入癌组织而杀伤癌细胞。
细胞是构成生命体的基本单位, 一切有机体 (除病毒外) 都由细胞构成, 细胞具有独立的、有序的自控代谢体系, 是代谢与功能的基本单元。细胞受到损伤, 将引起许多疾病的发生。细胞损伤主要体现在细胞膜的破坏、活性氧类物质和胞浆内游离钙增多、缺氧、化学毒害和遗传物质变异等几方面, 它们互相作用或是互为因果, 导致细胞损伤的发生与发展, 细胞损伤与疾病的反生有着必然的联系。因此, 医药研究者通过研究药物对细胞的保护作用来观察药物疗效, 这对药物的开发利用有着重要的意义。
许多研究表明, 水蛭能够起到保护内皮细胞的作用。Schaphorst等研究表明, 水蛭能干预内皮细胞的损伤, 干预后细胞大体形态基本保持正常, 其机制可能是逆转了凝血酶导致的内皮细胞损伤;有研究发现水蛭提取液对体外培养的视网膜血管内皮 (RF/6A) 细胞和的增殖有一定的抑制作用, 64 mg·mL-1水蛭提取液能有效抑制体外培养的RF/6A细胞, 且较为安全稳定, 为寻找抗眼底新生血管的中药提供了前期实验依据;储俐的研究得出中药水蛭提取液能抑制体外培养的RF/6A细胞分泌TNF-α, 推测水蛭提取液能从抑制TNF-α分泌的途径预防视网膜新生血管的形成, 为药物预防视网膜新生血管性疾病提供了实验依据;熊心的研究发现水蛭提取物可使内皮细胞跨膜受体血管内皮细胞生长因子受体2 (VEGFR-2) 表达明显减少, 可能与VEGF受体介导的跨膜信号转导途径有关, 推测可能是通过竞争性地抑制VEGF与其受体的结合, 该研究结果为药物防治新生血管性疾病提供了试验依据;吕帆的试验证实16 mg·mL-1水蛭渗滤液能有效抑制体外培养的牛视网膜色素上皮细胞 (RPE) 细胞增殖, 阻断PTK介导的牛RPE细胞内STAT3下游通路的信号传递;左玉霞的研究证实水蛭渗滤液能抑制体外培养的人RPE增殖, 其机理可能是作用于细胞周期, 使更多的视网膜色素上皮细胞抑制在G0/Gl期, 进入S期的细胞数减少, 细胞增殖活性降低;而李妍的实验研究认为水蛭提取液抑制人RPE的增殖, 其机制与P38MAPK介导的信号转导通路有关;王禹燕研究证实水蛭提取液能抑制凝血酶诱导的人RPE细胞膜上的凝血酶受体-1 (RAR-1) 的活化, 阻断RAR-1介导的细胞信号传导, 一定程度上证实了水蛭提取液具有诱导人RPE细胞向神经上皮细胞转化的作用。
心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称, 是一种严重威胁人类, 特别是中老年人健康的常见病, 泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病的通称。其中, 脑血管病又称脑血管意外, 脑中风或脑卒中。是由脑部血液循环障碍, 导致以局部神经功能缺失为特征的一组疾病, 随着人们生活水平的提高, 心脑血管疾病的发病率日益提高, 已经严重威胁到人类, 特别是中老年人的健康, 找到治疗心脑血管疾病的有效方法, 是现代医学的重要研究内容。
近年来, 水蛭越来越多的用于治疗心脑血管疾病, 对心、脑组织具有一定的保护作用, 有研究证实水蛭能明显减轻脑出血及凝血酶所致的脑水肿, 可溶解血块, 改善微循环, 故可用水蛭治疗脑出血, 以后可能成为治疗脑出血的一种有效的方法。陈贵海的研究发现水蛭对大鼠脑出血急性期有明显治疗作用, 且呈量效关系, 其作用机制是促进毛细血管和胶质细胞增生并增强其功能;周端球通过对水蛭粉治疗急性缺血性脑卒中的临床研究中发现水蛭粉可明显改善缺血性脑卒中患者的血液流变学和血脂;吴玉生的试验研究中发现, 水蛭微粉和粗粉2种制剂均能提高脑梗死患者临床疗效, 对大鼠急性脑缺血各项损伤指标均有改善, 以超微粉碎水蛭更为明显;高林用颈总动脉栓线法造成大鼠脑缺血再灌注模型, 用水蛭注射液进行治疗时发现水蛭注射液对缺血再灌注大鼠脑有保护作用, 其机制可能与抑制白细胞的浸润、减少自由基的生成有关;杨延林认为微粉水蛭对大鼠脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用, 作用机制主要与减轻炎症反应、抑制细胞凋亡等有关;肖兵用家用微波炉保鲜盒成功地建立了体外神经细胞缺氧模型, 实验研究表明水蛭地龙提取液, 可以明显减轻缺氧引起神经细胞凋亡和死亡的发生, 减轻细胞损伤, 从而起到脑保护的作用, 为临床应用水蛭地龙提取液治疗急性局灶性脑缺血提供了理论依据;李克明、王希均采用线拴法制备大脑中动脉脑缺血再灌注模型, 研究均发现水蛭微粉具有脑保护作用, 前者认为水蛭微粉是通过减少炎症因子的产生, 减轻炎症反应, 推迟脑细胞凋亡的发生, 促进脑水肿吸收, 改善局部血液循环, 对缺血脑细胞起保护作用, 而后者认为水蛭微粉保护脑损伤的机制可能与抑制脂质过氧化、提高抗氧化酶活性有关。
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纤维化是指由于炎症导致器官实质细胞发生坏死, 组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程, 轻者成为纤维化, 重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。纤维化可发生于多种器官, 主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多, 实质细胞减少, 持续进展可致器官结构破坏和功能减退, 乃至衰竭, 严重威胁人类健康和生命, 在全世界范围内, 组织纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因, 在人体各主要器官疾病的发生和发展过程中均起着重要作用。
近年来, 对于水蛭抗纤维化的研究日益深入, 许庆文采用大鼠单侧输尿管结扎动物模型导致肾间质纤维化, 通过对水蛭抗纤维化的研究发现, 水蛭可抑制梗阻性肾病实验动物肾组织TGF-β1及Ⅳ型胶原的表达, 从而抑制肾间质纤维化的进展;晏丹以二甲基亚硝胺 (DMN) 制备大鼠肝纤维化模型, 同时给予水蛭桃仁汤灌胃治疗, 通过免疫组化法检测肝组织的α-平滑肌动蛋白 (α-SMA) 和TGF-β1, 并做组织病理学检测, 经图像分析, 药物防治组α-平滑肌动蛋白 (α-SMA) 和转化生长因子 (TGF-β1) 较模型组显著减少 (均为P<0.01) , 说明水蛭桃仁汤对DMN诱导的实验性大鼠肝纤维化具有良好的防治作用;陈姝的研究发现水蛭桃仁汤可抑制血吸虫病小鼠的肝纤维化, 认为其作用机理可能有: (1) 降低HSC的活化; (2) 拮抗肝细胞凋亡。李晓娟在研究水蛭对大鼠肺纤维化模型的干预作用时发现水蛭能减轻博来霉素诱发的大鼠肺纤维化, 其作用机制可能是通过减少TGF-β1蛋白表达, 降低PAI-1活性而完成的。
炎症, 就是平时人们所说的“发炎”, 是机体对于刺激的一种防御反应, 表现为红、肿、热、痛和功能障碍。主要分为由感染引起的感染性炎症和非感染性炎症。通常情况下, 炎症是有益的, 是人体的自动防御反应, 但是对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症却是有害的。在炎症过程中, 一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏, 另一方面通过炎症充血和渗出反应, 以稀释、杀伤和包围损伤因子, 同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。
近年来, 学者们对水蛭的抗炎作用进行了一定的研究, 并取得了一些成果。谢艳华等通过水蛭不同剂量、不同给药途径, 以常规方法造成小鼠耳肿胀、小鼠腹腔毛细血管通透性增高、大鼠足跖肿胀、小鼠滤纸片肉芽肿, 研究水蛭对以血浆蛋白渗出、肿胀度为指标的急性炎症模型及对以肉芽组织增生为特征的慢性炎症模型的影响, 研究发现, 水蛭对炎症的早期及后期病理改变均有抑制作用, 对急慢性炎症有一定的抗炎作用;鲍宗麟通过水蛭对慢性病毒性肝炎患者的临床观察得出, 水蛭治疗组在缓解症状、体征, 改善肝功能及血液流变学方面均优于对照组, 说明水蛭治疗慢性病毒性肝炎安全有效;李建平等应用甲醛-巴豆油引起大鼠慢性前列腺炎模型, 观察水蛭通栓对慢性前列腺炎大鼠前列腺病理组织学和前列腺指数的影响, 结果表明水蛭通栓能降低慢性前列腺炎大鼠的前列腺指数, 改善前列腺病理组织学的改变, 具有抗慢性前列腺炎作用;林建明等在研究水蛭对狼疮性肾炎患者的作用时发现, 水蛭具有类炎性介质拮抗作用, 高效清除循环免疫复合物, 调节机体免疫功能, 同时能减少肾小球內纤维蛋白相关抗原沉积、减轻肾小球系膜细胞增殖和肾小球硬化, 减轻蛋白尿和低蛋白血症, 改善肾功能。
水蛭具有多种药理作用, 目前已经广泛的应用于临床。水蛭具有抗神经损伤的作用, 朱亚亮研究发现时水蛭可以促进周围神经再生, 并明显促进神经功能的恢复, 其机理可能如下: (1) 改善了神经再生的微环境为神经的修复提供条件, 促进神经纤维的再生; (2) 促进雪旺细胞增殖及神经髓鞘的形成; (3) 加速了炎性组织的清除, 抑制了胶原纤维的形成; (4) 减缓了失神经性肌萎缩。同样, 水蛭对急性心肌损伤有很好的保护作用, 李宁的研究发现:水蛭能够预防急性心肌损伤, 改善心肌状况, 且水蛭微粉优于水蛭粗粉。同时, 通过临床研究发现水蛭能有效治疗不稳定性心绞痛 (UA) , 其作用机理主要与有效地抑制自由基损伤、血管内皮损伤及血小板活化有关, 水蛭经超微粉碎后确能显著提高对UA的疗效。郭瑞清的研究发现水蛭地龙注射液能够改善实验性糖尿病 (DN) 大鼠的一般状态, 具有一定的保护肾脏功能的作用, 能改善DN大鼠肾脏的病理学改变, 其作用机制可能与抑制TGF-β1过度表达及减少细胞外基质CIV合成有关。此外, 水蛭对高脂血症、高血压、糖尿病肾病等均有一定的药理作用, 并能促进骨愈合、治疗子宫内膜异位症、治疗精子不液化症、抗早孕等药理作用。
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随着科学技术的日益发展, 人们对水蛭的研究日趋深入, 研究领域日趋扩大, 其药理作用正在被更多的挖掘出来并为人们所利用, 水蛭具多种药理活性, 作为一种传统的活血祛瘀药, 被广泛用于临床, 特别是在中药现代化进程中, 水蛭的广泛药理药效作用越来越使其成为预防、治疗多种疾病的重要药物, 其应用前景广阔。通过对水蛭的全面深入的研究, 能使水蛭这一传统的中药焕发出新的活力, 扩大其防治疾病的领域, 更好的为人类的健康服务。
（文章来源：2012.3:43;3 东北农业大学学报 杨洪雁等 参考文献略）
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