3.肠粘膜淋巴小结与胸腺外T细胞起源
在人小肠粘膜中，除了Peyer结外，最近又发现了2种新的淋巴聚集组织即孤立淋巴滤泡（Isolated lymphoid follicles,ILF）和富含淋巴细胞绒毛（Iymphocyte filled villi,LFV）。它们可能是胸腺外T淋巴细胞产生和分化的部位。
ILF分布于整个小肠。结构类似Peyer结，含有B细胞和独特的生发中心，也有T细胞，主要为CD4+T细胞，与高内皮静脉相连。大多数T细胞表达CD45RO，在T细胞区的并指状细胞表达MHCⅡ，ILF延伸到粘膜肌层，有些部位则延至粘膜下层。
LFV则相反，不延伸到粘膜下层，局限于粘膜层。主要含T细胞，以CD4+记忆性T细胞（CD45RO）占优势，B细胞较少，无生发中心。LFV含有大量MHCⅡ+细胞如DC。LFV中多数细胞表达CD45（淋巴细胞共同抗原）与THy-1，不表达T细胞标志（如CD4、CD8、CD3、αβ型TCR和γδ型TCR）或B细胞标志（如B220与抗Ig），也不表达胸腺上皮细胞标志。抗小鼠胸腺基质单抗MTS-35不识别LFV中的淋巴细胞。对LFV淋巴细胞进行免疫组化研究表明，它们在表型上不同于胸腺、Peyer结、上皮内淋巴细胞及固有层内淋巴细胞，其表型特征类似于不成熟的T细胞，暗示LFV可能是T细胞产生的重要部位[10]。
二、粘附分子与粘膜淋巴细胞归巢机理
正常情况下淋巴细胞循环于全身各处，一旦发生感染,可迅速粘附并穿过血管内皮聚集在感染部位。淋巴细胞从血管进入组织分3步：①沿内皮细胞滚动：带有L-选择素（L-Seletin）及LFA-1的淋巴细胞可起始粘附于内皮并沿内皮滚动。②停顿（arrest）：感染局部产生化学趋化因子，激活淋巴细胞表达整合素（Integrin），使滚动停止。③淋巴细胞紧密粘附到内皮并穿过内皮进入组织[11]。
除在炎症时渗出外，正常情况下淋巴细胞也有组织特异性归巢（homing），可分别归巢到各外周淋巴器官与粘膜，这主要取决于淋巴细胞上的粘附分子与靶器官血管内皮细胞上配体之间的相互作用。淋巴细胞归巢到粘膜是由淋巴细胞表达的粘附分子与粘膜血管内皮表达的组织特异性配体相互作用而启动的。
近几年已发现几类粘附分子参与了淋巴细胞的归巢与定居，其中主要是整合素分子。整合素是Ⅰ型跨膜糖蛋白，由αβ亚基组成，参与细胞之间的粘附。目前至少已鉴定了15个α亚基与8个β亚基，可配对形成20多个整合素分子。β链可与几个不同的α链结合，据此可将整合素分成不同的亚家族。β1亚家族由β1及α1-α9相连而成，又叫VLA，其配基多为细胞外基质如纤维粘连蛋白。β2亚家族包括αLβ2、αMβ2和αXβ2，主要表达于淋巴细胞等白细胞表面，其配体为Ig超家族成员如ICAM-1、2、3，在淋巴细胞的再循环中起作用。最近又鉴定了几个新β链如β4、β5、β6和β7。β7选择性表达于淋巴细胞上，分别与α4及αE结合形成α4β7和αEβ7，构成β7亚家族，由于它们参与粘膜淋巴细胞归巢与定居而引起注意[12]。
1.整合素α4β7及配体MAdCAM-1 已知α4β7是小鼠淋巴细胞归巢到粘膜组织的主要受体。α4β7主要表达于循环B细胞及一些循环记忆性CD4+T细胞上，针对它的抗体可阻断小鼠淋巴细胞结合到Peyer结内的高内皮静脉（HEV）。Williams发现表达α4β7及CD44high的记忆T细胞可以非常有效地归巢到Peyer结，而α4β7记忆T细胞基本上不能进入粘膜淋巴组织，它们主要归巢到外周淋巴结[13]。Farstad研究了人Peyer结中T、B细胞上的α4β7分布，发现HEV附近CD45RA+T细胞及滤泡中SIgD+B细胞表达中等水平α4β7和丰富的L-选择素，而靠近输出淋巴管的记忆性CD45RO+T细胞和SIgD-B细胞则表达高水平α4β7,很少表达L-选择素。由于α4β7和L-选择素共同表达于Peyer结HEV附近的淋巴细胞，表明两者参与人淋巴细胞归巢到肠相关淋巴组织（GALT）[14]。α4β7的主要配体为内皮细胞上的粘膜地址素细胞粘附分子-1（mucosal addressin cell adhension molecule-1,MAdC-AM-1），次要配体为内皮VCAM-1及纤维粘链蛋白（FN）。MAdCAM-1属于Ig超家族，为50KD的跨膜糖蛋白。它有4个结构区，第1区和2区为Ig区，有α4β7结合位点，第3区是粘蛋白样区，有选择素结合位点。MAdCAM-1主要在肠Peyer结、肠系膜淋巴结的HEV，肠固有层小静脉和乳腺小静脉的内皮表达，因此α4β7主要介导淋巴细胞归巢到这些粘膜淋巴组织[15]。
2.整合素αEβ7及其配体E-钙依赖粘附素（E-Cadherin） αEβ7主要在肠上皮内淋巴细胞（IEL）及肠固有层淋巴细胞（LPL）高水平表达，部分外周血淋巴细胞也表达，其中B细胞表达水平高于T细胞。Andrew发现αEβ7也在支气管上皮内淋巴细胞及肺泡壁淋巴细胞表达。约50%的肺泡记忆T细胞表达αEβ7，可介导特定T细胞亚群在支气管上皮定居[16]。免疫沉淀分析表明αEβ7由135KD的α链与100KD的β链组成。目前αE与β7的基因被克隆。关于αEβ7的功能,体外实验表明抗αEβ7单抗可阻断T细胞粘附于上皮细胞，因此它主要介导上皮内淋巴细胞（IEL）粘附及定居于肠上皮。用一组针对上皮细胞的单抗可以阻断IEL与上皮的粘附。证明αEβ7的配体是上皮细胞表达的E-钙依赖粘附素。钙依赖粘附素是另一类粘附分子，有5个细胞外区，尾部及连环蛋白（catenin）及肌动蛋白相连。在固体组织形成过程中，钙依赖粘附素可介导Ca++依赖的同型的细胞粘附，其特点是有严格的组织特异性表达。E-钙依赖粘附素主要在上皮细胞基底面表达，可识别IEL的αEβ7，介导IEL与上皮细胞粘附，有助于淋巴细胞归巢到粘膜部位。转染实验表明用αEβ7基因转染Cos细胞后，被转染的Cos细胞可结合上皮细胞，这种结合可被针对αEβ7或针对E-钙依赖粘附素的单抗所阻断[17]。另外，α4β1（VLA-1）也介导淋巴细胞在内皮上的滚动，参与淋巴细胞归巢。已发现大多数肺部T淋巴细胞表达α4β1。
3.L-选择素 主要介导淋巴细胞归巢到外周淋巴结，但也参与淋巴细胞归巢到粘膜淋巴细胞如Peyer结，针对L-选择素的单抗也可部分阻断淋巴细胞归巢到Peyer结。幼稚淋巴细胞表达的L-选择素与HEV内皮表达的MAdCAM-1糖基部分相互作用，导致淋巴细胞在内皮上滚动，然后α4β1与MAdCAM-1进一步相互作用，抑制滚动，淋巴细胞即可穿过内皮进入淋巴结内。可见L-选择素在淋巴细胞起始粘附及沿内皮滚动中起重要作用[18]。
4.β7亚家族在粘膜淋巴细胞定居中的作用 对于已进入肠固有层的淋巴细胞，从固有层向上皮的迁移是由上皮细胞分泌的化学趋化因子驱动的。如LI-8。由于α8β7的次要配体为纤维粘连蛋白，故在淋巴细胞穿过固有层的细胞外基质向粘膜上皮的运动中起作用。上皮细胞还可合成TGF-β1，由TGF-β1再诱导淋巴细胞表达αEβ7，由于αEβ7可与肠上皮基底面表达的E-钙依赖粘附素结合，从而将淋巴细胞固定于上皮内[11]。
参考文献
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2 Brown TA.Adv Dent Res,1996;10:62-65
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6 Veazey RS et al.Clin Immunol Immunopathol,1997;82:230-242
7 Regnault A et al.Eur J Immunol,1996;26:914-921
8 Czerkinsky C.The Immunologist,1995;3:103
9 Husband AJ et al.Vet Immunol Immunopathol,1996;54:179-186
10 Moghaddami M et al.Immnol Cell Biol,1997;75(suppl):48
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