目前，被称为新冠“特效药”的辉瑞制药的Paxlovid价格昂贵，一药难求。与此同时，国内推出新的新冠病毒治疗药物——阿兹夫定，价格约Paxlovid的十分之一，据说疗效一样。许多朋友询问，阿兹夫定是个什么药？是否可以替代Paxlovid？本文就讲一讲阿兹夫定来历，供大家评说。
一、出身名门，两次被遗弃
阿兹夫定作为核苷类似物的抗病毒药，纵观其漫长的研发历史，应该是出生于世界著名的跨国制药巨头——罗氏制药（F. Hoffmann-La Roche AG，简称Roche），罗氏制药（Roche）是如假包换的第一专利拥有者，但最终的幸运儿却是一家河南药企“真实生物”。
世界跨国制药巨头们都拥有自己庞大的化学物质和新化学结构物质的数据库，当需要开发治疗某种疾病的药物时，就会通过药物筛选芯片或电脑，对这些庞大的化学物质和新化学结构物质的数据库进行海量的快速筛选，对于筛选出有希望开发为药物的新的化学物质，就会先申请专利，保护起来，再进行进一步研究。这一步对新化学物质筛选成功的几率是很低的，往往几十万分之一甚至百万分之一，无疑阿兹夫定的这一类核苷类似物在这一步无疑是幸运儿，被筛选出来作为治疗丙型肝炎病毒（（HCV））的药物开发，被罗氏制药（Roche）申请专利保护，并且于2002年，在中国也申请了专利（专利申请号：ZL02811848.0），见图1，其中包含针对阿兹夫定类似物的权利声明，有效期20年（到2022年6月）。
图1. 罗氏制药（Roche）申请专利保护
然而，某种原因之下，罗氏制药（Roche）却没有将阿兹夫定的核苷类似物的抗病毒药继续研发下去，而是将阿兹夫定核苷类似物的抗病毒药的专利转让给了一家叫做Riboscience LLC的以研发核酸类似物药物见长的美国新药研发公司。这是出身名门的阿兹夫定第一次被遗弃。
美国的Riboscience LLC公司购买到阿兹夫定核苷类似物的抗病毒药的专利，研究开发并没有进行下去，而是于2019年停止缴纳专利费用，罗氏/Riboscience针对阿兹夫定类似物的专利由此宣告无效。此次，阿兹夫定的第二次被遗弃比第一次更掺，居然是被毫无价值的完全抛弃，第一次还是有价值专利转让。究其原因，Riboscience LLC公司放弃高价购买来的专利，可能是进一步研究失败，认为没有将阿兹夫定类似物开发为药物可能。这在化学药的新药研发是非常常见的，化学药的新药研发的失败率很高，每一个研发阶段都有很高淘汰率。
二、遇到二贵人，起死回生
2007年8月，郑州大学和河南省分析测试研究中心（第一发明人常俊标）申请了包含治疗HIV的阿兹夫定专利（专利申请号：ZL200710137548.0），见图2。郑州大学的常俊标教授就成为了阿兹夫定的发明人。其实，此时的郑州大学的专利与罗氏制药（Roche）的专利形成了专利交叉，如果申请在先的罗氏制药（Roche）将阿兹夫定类似物的专利研发下去，对于郑州大学的专利来说，专利侵权的风险巨大。然而，幸运的是，美国公司Riboscience LLC放弃专利后，郑州大学的专利顺理成章地就成为阿兹夫定专利的唯一拥有者，常俊标教授就成为了阿兹夫定的发明人。可见，常俊标教授是阿兹夫定的第一位贵人。但是，仅仅有专利还不能开发成为药物，还需要大量研发资金。
图2. 郑州大学阿兹夫定专利
2011年一家名为北京兴宇中科投资有限公司（简称“兴宇中科”）的公司的老板王朝阳，在罗氏专利尚在的情况下，冒着专利侵权风险以4000万元人民币巨额的价格，买下了郑州大学手中的阿兹夫定全部专利，后续又投入上亿资金研发。2012年，河南真实生物公司成立，兴宇中科将阿兹夫定专利无偿转让给该公司；2014年，河南真实生物公司开启阿兹夫定针对艾滋病（HIV）的Ⅰ 期临床试验。巧合的是，就在同一年，罗氏制药（Roche）将手头的阿兹夫定专利转让给 Riboscience LLC公司。可见，冒着专利权侵权的巨大风险，巨额投资阿兹夫定的投资人王朝阳是阿兹夫定的第二位贵人，否则，如果美国公司Riboscience LLC没有放弃专利，巨额投资可能竹篮打水一场空。
三、二位专业人员，一个天赐良机
有了专利和资金，还不足以开发为药物，还需要药品研发的专业人员，于是不远万里，从美国引进了一位抗病毒药物研发的专业人员——杜锦发博士，担任河南真实生物公司的的首席执行官以及首席科学官，具体进行阿兹夫定的药物研发管理，新药研发是一个投入大、时间长的过程，河南真实生物公司后续又投入数亿资金，进行阿兹夫定治疗艾滋病和丙型肝炎的研究（这是专利内申请的临床应用范围），这是一个正常的，投入大、时间长的新药研发过程。但是，突然爆发的新冠病毒大流行，成了阿兹夫定快速上市的天赐良机。
突然爆发的新冠病毒大流行，作为抗病毒药物研究的阿兹夫定立刻转变方向，从治疗艾滋病和丙型肝炎，转变成治疗新冠病毒感染，迅速加速了药品研发和上市批准的进程。药品上市的审评也是非常复杂和专业的，河南真实生物公司同时也引进了一位长期在药品监督审评系统工作的专业人员，应该是为顺利审评上市，起到助力作用。
四、捡漏式的撞大运，不足以真正提高药品研发水平
纵观阿兹夫定的研发历史，阿兹夫定从被罗氏制药（Roche）和Riboscience LLC公司遗弃，到河南真实生物公司开发成为抗新冠病毒的明星药物，可谓是实现了从丑小鸭变白天鹅的大翻身。但是，这个过程何尝又不是一个捡漏式的撞大运过程呢？
如果不是常俊标教授的慧眼识珠，如果没有罗氏制药（Roche）和美国Riboscience LLC公司放弃专利，阿兹夫定是不可能在中国开发成功的。这种靠运气捡漏式的撞大运开发成功，不是真正意义上的药品研发水平提高。
国际上这些跨国制药巨头的高水平化学药的研发，依靠的是背后拥有自己庞大的化学物质和新化学结构物质的数据库，以及当需要开发治疗某种疾病的药物时，就会通过药物筛选芯片或电脑，对这些庞大的化学物质和新化学结构物质的数据库进行海量的快速筛选的高技术。有这些庞大的踏踏实实的技术基础，不断研发出技术领先的药物就不是空中楼阁。
五、中医药是中国天然的海量新药开发数据库
国际上，这些跨国制药巨头的高水平的庞大的化学物质和新化学结构物质的数据库和筛选技术不是一天两天形成的，是长期积累的过程，不是短时间能够赶上，需要长期积累和大量投入。但是，中国有几千年历史的中医药，据统计中国的中药资源种类有12807种，这些已经使用几千年的中药，已经证明有药用活性，是天然的海量新药开发数据库，应该加强开发，就会有中国真正意义上的技术领先新药。比如：诺贝尔奖获得者屠呦呦教授在中药青蒿中提取的青蒿素，中药黄连中提取的黄连素（小檗碱），罗氏制药（Roche）在八角中提取合成的抗禽流感病毒药——达菲等等。
（作者简介：杜文民，医学博士、主任药师、教授，南京医科大学药学院药物警戒与药物评价中心主任、兼职教授，硕士研究生导师；复旦大学兼职教授；加拿大智慧中药生物科技公司总裁（Canada Sageherb Biotechnology Co. Ltd）；师从中国药品不良反应监测与药物流行病学创始者、原上海医科大学药学院院长王永铭教授，是中国第一位药物流行病学博士；原上海市药品不良反应监测中心技术总监、常务副主任；第23届中国药学会理事会理事；国际传统药物临床评价学会(International Clinical Evaluation Association of Chinese Medicine, ICEACM)常务理事；国际药物流行病学学会（ISPE）等多个学术组织成员）
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