【摘要】 【目的】评价桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病(瘀血阻络证)的有效性和安全性。【方法】240例乳腺增生病(瘀血阻络证)患者采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验设计方法分为试验组和对照组2组。试验组口服桂枝茯苓胶囊,5粒/次(含桂枝茯苓模拟剂胶囊2粒),每天3次;对照组口服乳癖消胶囊,5粒/次,每天3次。两组疗程均为3个月。观察两组临床疗效和主要症状体征积分的变化情况,并作安全性评价。【结果】两组治疗后总有效率试验组为8407%,对照组为7143%,两组比较差异有显著性意义(P<005),说明试验组疗效优于对照组。治疗3个月后两组中医主症积分下降比较,试验组下降值大于对照组(P<005)。治疗期间,两组均未出现明显不良反应。【结论】桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病(瘀血阻络证)有良好的疗效,而且具有较高的安全性。
【关键词】 桂枝茯苓胶囊/治疗应用;乳腺增生病/中药疗法;瘀血阻络证;临床试验,Ⅱ期
Abstract:ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of Guizhi Fuling Capsules (GFC) for hyperplasia of mammary glands with bloodstasis blocking collaterals.MethodsA randomized doubleblind positivecontrolled parallel multicenter clinical trial was carried out in 240 patients with mammary gland hyperplasia.The patients were randomized into two groups:GFC group received oral use of GFC,5 capsules (including 2 capsules of GFC simulator) each day,tid,and the control group received oral use of Rupixiao Capsules,5 capsules,tid.The two groups received the corresponding treatment for 3 continuous months.After treatment,the therapeutic effect and the changes of main symptom score were observed.Meanwhile,the safety was also evaluated.ResultsThe total effective rate was 8407% in GFC group and 7143% in the control group(P<005).The decrease of main symptom score in GFC group was superior to that in the control group(P<005).No obvious adverse reaction was found during treatment in the two groups.Conclusion Guizhi Fuling Capsules is effective and safe for the treatment of hyperplasia of mammary glands with bloodstasis blocking collaterals.
Key words:GUIZHI FULING CAPSULES/therapeutic use;
桂枝茯苓胶囊处方来源于张仲景《金匮要略》所载之桂枝茯苓丸,属古典经方。该方由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍药等药物组成,具有活血化瘀、缓消癥块的功能,可用于妇女血瘀所致的乳腺增生病。按照国家药品临床试验管理规范(GCP)对药物临床的相关要求[1-2],由广州中医药大学第一附属医院等7家单位对其进行了Ⅱ期临床试验,观察其疗效及安全性,现将临床研究结果报道如下。
1研究对象与方法
11研究对象
111诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中有关乳腺囊性增生病诊断标准和2002年中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议通过的《乳腺增生病诊断标准》[4]中有关内容制定。
112纳入病例标准研究对象来自广州中医药大学第一附属医院等7家单位乳腺专科门诊患者(2005年6月~2006年3月),符合乳腺囊性增生病诊断标准,中医辨证为瘀血阻络证,20~25岁女性,月经周期基本正常,自愿签署知情同意书。
113排除病例标准妊娠期、哺乳期、严重月经周期紊乱或功能性子宫出血妇女;乳腺炎症及乳腺癌患者;合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病、精神病患者及糖尿病患者;服用避孕药及性激素类药物者;过敏体质者;20岁以下或50岁以上患者;近4周参加过其他临床试验的患者。
114中止试验标准依从性<80%或>120%,或连续停药至少4d者;失访者;撤消知情同意书;意外怀孕者;试验过程中违背试验方案;发生严重安全性问题;试验过程中发现治疗药物效果不好,甚至无效,不具有临床价值者;申办者要求中止或药品监督管理局因某种原因中止试验者等。
12研究设计按照国家GCP指导原则制定试验计划,采用分层、分段区组随机,双盲,平行对照,多中心试验设计方法,计划完成240例,试验组和对照组各120例。在伦理委员会批准试验方案和知情同意书后开始试验。借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程生成随机数字表,并对1~240顺序号进行随机分配。同时为每个随机号准备一封应急信件,盲底一式两份,密封保存。统计分析时分两次揭盲,第一次揭盲划分组别,第二次揭盲解密每组的具体药物。
13干预措施试验药品:桂枝茯苓胶囊(江苏康缘药业股份有限公司生产,批号:050101,031g/粒)。阳性对照药:选用乳癖消胶囊(由鹿角、蒲公英、鸡血藤、三七、海藻、玄参、红花等药物组成,广东永康药业有限公司生产,批号:040601,032g/粒);功能:活血祛瘀,化痰散结。主治:乳腺增生病瘀血阻络证。其剂型、功用主治与试验药品相近,是目前国内疗效较为肯定的药物,符合公认有效、安全、可比原则。采用双盲单模拟方法。由于试验药(桂枝茯苓胶囊)与对照药(乳癖消胶囊)两者的用量有差别,为达到双盲要求,试验组中添加桂枝茯苓模拟剂胶囊(江苏康缘药业股份有限公司提供),其外观、形状、颜色、大小、口感等性状均与桂枝茯苓胶囊、乳癖消胶囊相同。因每位患者服用药品用法用量均相同,患者和医生均不知道患者服用何药,只有在试验结束或紧急破盲时才能知晓。干预流程:试验组口服桂枝茯苓胶囊,5粒/次(含桂枝茯苓模拟剂胶囊2粒),每天3次。对照组口服乳癖消胶囊,5粒/次,每天3次。两组疗程均为3个月,痊愈病例停药后1个月随访。随访应清点药品,判断患者服药依从性。
14疗效与安全性观察
141背景资料观察试验前记录1次,包括人口学资料:年龄、身高、体质量、月经、婚育等;一般临床资料:合并疾病及用药等;一般体检项目:血压、心率、脉搏、呼吸及神经系统检查等。
142观察时点与指标安排5次访视,分别在入组筛选、治疗1个月后、2个月后、3个月后及痊愈病例停药后1个月随访。观察临床症状(主症、次症、舌脉)和体征(肿块大小、质地、触痛)的改善情况,进行乳腺彩超检查并存图备案(乳腺肿块大小以触诊测值为准)。治疗前后进行血、尿、大便常规和心电图、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)]、肾功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]等安全性检查,观察可能出现的不良反应。
15疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中有关乳腺囊性增生病的疗效标准和外科乳腺病专业委员会2001年讨论修订的《乳腺增生病诊断、辨证及疗效评价标准(修订稿)》[4]的相关内容制定。
151主要疗效指标分级与评分
1511乳房疼痛0级(0分):无乳房疼痛;1级(2分):轻度疼痛,不注意时无感觉,不影响工作、生活;2级(4分):经常感到有疼痛,呈阵发性,尚可忍受,对工作、生活略有影响;3级(6分):乳房疼痛明显,呈持续性,较难忍受,对工作、生活有较大影响;4级(8分):乳房疼痛严重,穿衣可感到疼痛,甚至影响上肢活动,难以忍受,严重影响工作、生活。
1512乳房触痛0级(0分):无触痛;1级(1分):轻微触痛;2级(2分):中等程度触痛;3级(3分):明显触痛,检查时有不自觉的避让动作;4级(4分):因触痛明显而避免或拒绝检查。
1513乳房肿块①肿块硬度:0级(0分):质软如正常腺体;1级(1分):质韧如鼻尖;2级(2分):质硬如额。②肿块分布范围:若为双侧肿块,肿块分布范围的计算将各单侧的分数相加再除以2(通过触诊、B超、钼靶X线等辅助检查综合进行判定,以触诊为主)。0级(0分):无肿块;1级(1分):肿块分布范围局限于1个乳房象限;2级(2分):肿块分布范围达2个乳房象限;3级(3分):肿块分布范围达3个乳房象限;4级(4分):肿块分布范围达4个乳房象限。③肿块大小(以肿块最大径计算,通过触诊、B超、钼靶X线等辅助检查综合进行判定,以触诊为主):多个肿块大小的计算则将多个肿块的直径相加再取其平均值。0级(0分):无肿块;1级(1分):肿块最大直径≤2cm;2级(2分):肿块最大直径21~5cm;3级(3分):肿块最大直径>5cm。
152中医证候疗效临床痊愈:临床症状消失或基本消失,疗效指数(p)≥95%。显效:临床症状明显好转,70%≤p<95%。有效:临床症状减轻,30%≤p<70%。无效:临床症状无明显好转或加重,p<30%。计算方法(尼莫地平法)为:p=(s治疗前总积分-s治疗后总积分)/s治疗前总积分×100%。
16安全性观察及评价方法安全性评价包括体格检查、生命体征(体质量、静坐状态下血压、心率、呼吸应在各次访视或提前终止时检查)、实验室检查(血常规、尿常规、肝肾功能和心电图,治疗前及治疗4周后或提前结束时进行)和治疗时出现可能由药物引起的不良反应,以不良反应发生率为主要安全性评价指标。对不良事件给予及时观察、记录和处理。
17统计学方法
171统计分析
人群意向治疗(ITT)分析:对所有经随机化分组,并至少服用1次药物的全部病例进行分析。意向治疗分析针对疗效和不良事件进行。对未能观察到全部治疗过程的病例资料,用最后1次观察数据接转到试验最终结果。符合方案(PP)分析:所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁用药、完成病例报告表(CRF)规定填写内容的病例,对其疗效进行统计分析。
[2]国家食品药品监督管理局.药品临床试验管理规范[S].2003.
[3]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则(第3辑)[S].1995:50.
[4]中华中医药学会外科乳腺病专业委员会.乳腺增生病诊断、辨证及疗效评价标准[S].2001.
[5]朱萱萱,张忠华,邱召娟,等.桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生大鼠的实验研究[J].现化中西医结合杂志,2006,15(5):571.
[6]蒋时红,刘叶根,杨丽萍,等.桂枝茯苓胶囊对大鼠乳腺增生病治疗作用的实验研究[J].中成药,2004,26(1):1040.
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