桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）临床研究

发表时间：2013年6月1日22:47:48

作者：汪朝晖，杜彦萍，黄习文，杨忠奇，杨海燕，柳于介，冼绍祥

【摘要】　　【目的】评价桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）的有效性和安全性。【方法】240例乳腺增生病（瘀血阻络证）患者采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验设计方法分为试验组和对照组2组。试验组口服桂枝茯苓胶囊，5粒/次（含桂枝茯苓模拟剂胶囊2粒），每天3次；对照组口服乳癖消胶囊，5粒/次，每天3次。两组疗程均为3个月。观察两组临床疗效和主要症状体征积分的变化情况，并作安全性评价。【结果】两组治疗后总有效率试验组为8407%，对照组为7143%，两组比较差异有显著性意义（P＜005）,说明试验组疗效优于对照组。治疗3个月后两组中医主症积分下降比较，试验组下降值大于对照组（P＜005）。治疗期间，两组均未出现明显不良反应。【结论】桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）有良好的疗效，而且具有较高的安全性。
【关键词】桂枝茯苓胶囊/治疗应用；乳腺增生病/中药疗法；瘀血阻络证；临床试验，Ⅱ期
　　Abstract:ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of Guizhi Fuling Capsules (GFC) for hyperplasia of mammary glands with bloodstasis blocking collaterals.MethodsA randomized doubleblind positivecontrolled parallel multicenter clinical trial was carried out in 240 patients with mammary gland hyperplasia.The patients were randomized into two groups:GFC group received oral use of GFC,5 capsules (including 2 capsules of GFC simulator) each day,tid,and the control group received oral use of Rupixiao Capsules,5 capsules,tid.The two groups received the corresponding treatment for 3 continuous months.After treatment,the therapeutic effect and the changes of main symptom score were observed.Meanwhile,the safety was also evaluated.ResultsThe total effective rate was 8407% in GFC group and 7143% in the control group(P＜005).The decrease of main symptom score in GFC group was superior to that in the control group(P＜005).No obvious adverse reaction was found during treatment in the two groups.Conclusion Guizhi Fuling Capsules is effective and safe for the treatment of hyperplasia of mammary glands with bloodstasis blocking collaterals.
　　Key words:GUIZHI FULING CAPSULES/therapeutic use;
　　桂枝茯苓胶囊处方来源于张仲景《金匮要略》所载之桂枝茯苓丸，属古典经方。该方由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍药等药物组成，具有活血化瘀、缓消癥块的功能，可用于妇女血瘀所致的乳腺增生病。按照国家药品临床试验管理规范（GCP）对药物临床的相关要求［1-2］，由广州中医药大学第一附属医院等7家单位对其进行了Ⅱ期临床试验，观察其疗效及安全性，现将临床研究结果报道如下。
　　1研究对象与方法
　　11研究对象
　　111诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［3］中有关乳腺囊性增生病诊断标准和2002年中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议通过的《乳腺增生病诊断标准》［4］中有关内容制定。
　　112纳入病例标准研究对象来自广州中医药大学第一附属医院等7家单位乳腺专科门诊患者（2005年6月~2006年3月），符合乳腺囊性增生病诊断标准，中医辨证为瘀血阻络证，20~25岁女性，月经周期基本正常，自愿签署知情同意书。
　　113排除病例标准妊娠期、哺乳期、严重月经周期紊乱或功能性子宫出血妇女；乳腺炎症及乳腺癌患者；合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病、精神病患者及糖尿病患者；服用避孕药及性激素类药物者；过敏体质者；20岁以下或50岁以上患者；近4周参加过其他临床试验的患者。
　　114中止试验标准依从性＜80%或＞120%，或连续停药至少4d者；失访者；撤消知情同意书；意外怀孕者；试验过程中违背试验方案；发生严重安全性问题；试验过程中发现治疗药物效果不好，甚至无效，不具有临床价值者；申办者要求中止或药品监督管理局因某种原因中止试验者等。
　　12研究设计按照国家GCP指导原则制定试验计划，采用分层、分段区组随机，双盲，平行对照，多中心试验设计方法，计划完成240例，试验组和对照组各120例。在伦理委员会批准试验方案和知情同意书后开始试验。借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程生成随机数字表，并对1~240顺序号进行随机分配。同时为每个随机号准备一封应急信件，盲底一式两份，密封保存。统计分析时分两次揭盲，第一次揭盲划分组别，第二次揭盲解密每组的具体药物。
　　13干预措施试验药品：桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业股份有限公司生产，批号：050101，031g/粒）。阳性对照药：选用乳癖消胶囊（由鹿角、蒲公英、鸡血藤、三七、海藻、玄参、红花等药物组成，广东永康药业有限公司生产，批号：040601，032g/粒）；功能：活血祛瘀，化痰散结。主治：乳腺增生病瘀血阻络证。其剂型、功用主治与试验药品相近，是目前国内疗效较为肯定的药物，符合公认有效、安全、可比原则。采用双盲单模拟方法。由于试验药（桂枝茯苓胶囊）与对照药（乳癖消胶囊）两者的用量有差别，为达到双盲要求，试验组中添加桂枝茯苓模拟剂胶囊（江苏康缘药业股份有限公司提供），其外观、形状、颜色、大小、口感等性状均与桂枝茯苓胶囊、乳癖消胶囊相同。因每位患者服用药品用法用量均相同，患者和医生均不知道患者服用何药，只有在试验结束或紧急破盲时才能知晓。干预流程：试验组口服桂枝茯苓胶囊，5粒/次（含桂枝茯苓模拟剂胶囊2粒），每天3次。对照组口服乳癖消胶囊，5粒/次，每天3次。两组疗程均为3个月，痊愈病例停药后1个月随访。随访应清点药品，判断患者服药依从性。
　　14疗效与安全性观察
　　141背景资料观察试验前记录1次，包括人口学资料：年龄、身高、体质量、月经、婚育等；一般临床资料：合并疾病及用药等；一般体检项目：血压、心率、脉搏、呼吸及神经系统检查等。
　　142观察时点与指标安排5次访视，分别在入组筛选、治疗1个月后、2个月后、3个月后及痊愈病例停药后1个月随访。观察临床症状（主症、次症、舌脉）和体征（肿块大小、质地、触痛）的改善情况，进行乳腺彩超检查并存图备案（乳腺肿块大小以触诊测值为准）。治疗前后进行血、尿、大便常规和心电图、肝功能［谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）］、肾功能［尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）］等安全性检查，观察可能出现的不良反应。
　　15疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》［3］中有关乳腺囊性增生病的疗效标准和外科乳腺病专业委员会2001年讨论修订的《乳腺增生病诊断、辨证及疗效评价标准（修订稿）》［4］的相关内容制定。
　　151主要疗效指标分级与评分
　　1511乳房疼痛0级（0分）：无乳房疼痛；1级（2分）：轻度疼痛，不注意时无感觉，不影响工作、生活；2级（4分）：经常感到有疼痛，呈阵发性，尚可忍受，对工作、生活略有影响；3级（6分）：乳房疼痛明显，呈持续性，较难忍受，对工作、生活有较大影响；4级（8分）：乳房疼痛严重，穿衣可感到疼痛，甚至影响上肢活动，难以忍受，严重影响工作、生活。
　　1512乳房触痛0级（0分）：无触痛；1级（1分）：轻微触痛；2级（2分）：中等程度触痛；3级（3分）：明显触痛，检查时有不自觉的避让动作；4级（4分）：因触痛明显而避免或拒绝检查。
　　1513乳房肿块①肿块硬度：0级（0分）：质软如正常腺体；1级（1分）：质韧如鼻尖；2级（2分）：质硬如额。②肿块分布范围：若为双侧肿块，肿块分布范围的计算将各单侧的分数相加再除以2（通过触诊、B超、钼靶X线等辅助检查综合进行判定，以触诊为主）。0级（0分）：无肿块；1级（1分）：肿块分布范围局限于1个乳房象限；2级（2分）：肿块分布范围达2个乳房象限；3级（3分）：肿块分布范围达3个乳房象限；4级（4分）：肿块分布范围达4个乳房象限。③肿块大小（以肿块最大径计算，通过触诊、B超、钼靶X线等辅助检查综合进行判定，以触诊为主）：多个肿块大小的计算则将多个肿块的直径相加再取其平均值。0级（0分）：无肿块；1级（1分）：肿块最大直径≤2cm;2级（2分）：肿块最大直径21~5cm;3级（3分）：肿块最大直径＞5cm。
　　152中医证候疗效临床痊愈：临床症状消失或基本消失，疗效指数（p）≥95%。显效：临床症状明显好转，70%≤p＜95%。有效：临床症状减轻，30%≤p＜70%。无效：临床症状无明显好转或加重，p＜30%。计算方法（尼莫地平法）为：p=(s治疗前总积分-s治疗后总积分)/s治疗前总积分×100%。
　　16安全性观察及评价方法安全性评价包括体格检查、生命体征（体质量、静坐状态下血压、心率、呼吸应在各次访视或提前终止时检查）、实验室检查（血常规、尿常规、肝肾功能和心电图，治疗前及治疗4周后或提前结束时进行）和治疗时出现可能由药物引起的不良反应，以不良反应发生率为主要安全性评价指标。对不良事件给予及时观察、记录和处理。
　　17统计学方法
　　171统计分析
　　人群意向治疗（ITT）分析：对所有经随机化分组，并至少服用1次药物的全部病例进行分析。意向治疗分析针对疗效和不良事件进行。对未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后1次观察数据接转到试验最终结果。符合方案（PP）分析：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁用药、完成病例报告表（CRF）规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。

　　172数据处理和统计方法
　　采用DAS For Clinical Trial(ver 20)软件分析。计量资料：采用t检验、配对t检验、秩和检验、配对秩和检验、中位数检验等方法；计数资料：采用卡方检验、Fisher精确检验等；等级资料采用Ridit分析、CMH法；全局评价指标、主要疗效指标：同时进行PP分析和ITT分析；多中心计数资料采用CMH法，计量资料采用方差分析。所有统计检验均采用双侧检验，P＜005为差异有统计学意义。
　　2结果
　　21病例分析
　　共有240例乳腺增生病患者进入本次临床试验。试验组120例中脱落2例（其中用药后1个月准备怀孕自动退出1例，用药后1个月失访1例），剔除5例（其中误纳2例，用药后无检测记录3例），完成试验113例。对照组120例中脱落1例（用药后1个月失访），剔除7例（其中误纳3例，用药前血液学检查未检2例，用药后无检测记录2例），完成试验112例。随机对照试验流程见图1。
　　22病人资料分析
　　试验组年龄18~50岁，平均（3824±757）岁；未婚11例，已婚104例；病程3~240个月，平均（3482±4516）个月；病情轻度23例，中度90例，重度2例。对照组年龄18~49岁，平均（3735±791）岁；未婚15例，已婚98例；病程3~180个月，平均（2425±3580）个月；病情轻度27例，中度86例，重度0例。两组性别、年龄、病程、病情程度比较，差异均无统计学意义（P＞005），具有可比性。除剔除、脱落病例外，两组病例依从性均良好（P＞005）。
　　23疗效分析
　　231临床疗效分析
　　PP分析：扣除中心效应，总有效率试验组疗效优于对照组（P＜005）,结果见表1。ITT分析：扣除中心效应，总有效率试验组疗效优于对照组（P＜005），结果见表2。表1两组多中心临床疗效分析（略）表2两组多中心临床疗效综合分析（略）
　　232主要临床症状体征总分分析表3结果显示，扣除中心效应，试验组主症积分下降值大于对照组（P＜005）；两组主症积分下降率比较无显著性差异（P＞005）。表3两组主症积分（治疗3个月后）与基线变化值前后差值及变化率多中心分析
　　233两组治疗前后乳房疼痛评分比较表4结果显示，两组乳房疼痛与基线差值的变化比较无显著性差异（P＞005）。（略）表4两组乳房疼痛与基线差值的变化比较（略）
　　234两组乳房肿块大小（cm）实测值用药前后变化评分比较表5结果显示，治疗后与本组治疗前比较，乳房肿块大小（cm）实测值有显著性差异（P＜005），两组用药后比较无显著性差异（P＞005）。表5两组乳房肿块大小（cm）实测值用药前后变化比较（略）表6两组乳房肿块硬度与基线差值的变化比较（略）
　　235两组治疗前后乳房肿块硬度评分比较表6结果显示，两组乳房肿块硬度与基线差值的变化比较无显著性差异（P＞005）。
　　236两组治疗前后伴随症状变化比较表7结果显示，两组治疗前后临床伴随症状变化比较无显著性差异（P＞005）。表7两组治疗前后临床伴随症状变化比较（略）
　　24安全性评价2组患者均进行了血、尿、大便常规，肝、肾功能和心电图检查，各项指标在治疗前后未出现有意义的异常变化。试验组1例在服药第1个月持续3d出现轻度口干、咽干、大便硬，但未停药，未减量，未予对症治疗，症状自行消失。对照组1例在服药第7天时出现轻度胃部不适，持续1d，患者因吃不洁食物所致，未予停药，症状自行消失。
　　3　讨论
　　现代医学认为：乳腺增生病的发病原因与卵巢功能失调及内分泌紊乱有关。由于雌孕激素比例失衡，孕激素分泌不足，雌激素相对或绝对过盛，刺激乳腺主体和间质不同程度的增生所致。本病属中医学“乳癖”范畴，其病名最早见于《中藏经》。《外科正宗》有“乳癖乃乳中结核，形如丸卵，或坠重作痛，或不痛，皮色不变，其核随喜怒而消长……”的描述，多因情志不畅，肝气郁结，气滞不疏，气血运行不畅，气滞血瘀挟痰，导致乳络经脉阻塞不通，结聚乳中为肿块而引起乳房疼痛，因此临床上多采用活血祛瘀、化痰散结的方法治疗。桂枝茯苓胶囊是桂枝茯苓丸的现代胶囊制剂，具有活血化瘀、消癥散结之功。动物实验研究表明［5-6］，桂枝茯苓胶囊可改善乳腺增生大鼠血液流变学指标，降低血浆雌二醇（E2）、孕酮（P）和乳腺组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的含量，调节其内分泌；降低实验性乳腺增生大鼠乳头高度，减轻乳腺充血与水肿，减少乳腺小叶的腺泡数量，抑制腺泡分泌现象，改善导管上皮增生的程度，从而对乳腺增生病起预防与治疗作用。本次临床试验采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的方法，证实了桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）具有良好的临床疗效。结果显示，在临床疗效方面，试验组总有效率为8407%（N=113），对照组为7143%（N=112）。扣除中心效应，试验组疗效优于对照组（P＜005）；治疗3个月后试验组主症积分下降（469±271）分（N=113），对照组下降（397±254）分（N=112），扣除中心效应，试验组下降值大于对照组（P＜005）。在临床疗效总显效率、主要临床症状体征总分下降率、乳房疼痛、乳房肿块大小、乳房硬度及胸胁胀闷等伴随症状方面，两组治疗后比较，差异无显著性意义（P＞005），表明试验组在改善患者的症状体征方面与对照组作用相仿。在安全性方面，本研究中患者未出现严重不良事件，试验组个别病例出现轻度口干、咽干、大便硬等症，未见血液、肝肾功能等损害。本研究表明，桂枝茯苓胶囊和乳癖消胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）临床疗效确切，且桂枝茯苓胶囊疗效优于乳癖消胶囊；桂枝茯苓胶囊具有较好的安全性，未发现明显不良反应，与乳癖消胶囊的安全性相似。
【参考文献】
　　［1］国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法［S］.2002.

　　［2］国家食品药品监督管理局.药品临床试验管理规范［S］.2003.

　　［3］中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则(第3辑)［S］.1995:50.

　　［4］中华中医药学会外科乳腺病专业委员会.乳腺增生病诊断、辨证及疗效评价标准［S］.2001.

　　［5］朱萱萱,张忠华,邱召娟,等.桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生大鼠的实验研究［J］.现化中西医结合杂志,2006,15(5):571.

　　［6］蒋时红,刘叶根,杨丽萍,等.桂枝茯苓胶囊对大鼠乳腺增生病治疗作用的实验研究［J］.中成药,2004,26(1):1040.

（责任编辑：shurenadmin）

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