非小细胞肺癌临床最新进展(一）

( 王笑民2010-06-23 11:21:23)

分类： 2010年美国临床肿瘤年会新信息

译自：Ramaswamy Govindan, MD Washington University school of Medicine St. Louis, MO

非小细胞肺癌居美国癌症死亡的首位。美国癌症协会资料显示，在美国，2009年死于癌症的患者中肺癌约占87%。新的化疗药物、新的化疗方案、分子靶向疗法以及二线化疗的广泛应用，使得NSCLC的疗效有了一定的进步。本文对2009年NSCLC治疗领域的进展进行综述。

早期NSCLC

大约30%的NSCLC在确诊时属于早期，可接受根治手术。以可靠的影像学技术为支撑的精确的肿瘤分期是选择最佳治疗的前提。PET-CT的广泛应用提高了肿瘤分期以及对肿瘤分期动态分析的精确性。PET-CT是否有助于避免不恰当的开胸手术？目前尚无定论。两个有关PET-CT分期效能的随机临床试验的结论互为矛盾。在近期完成的一个随机临床试验中，NSCLC病人被随机分入传统影像学（CT）诊断组及CT+PET-CT诊断组，研究终止点为无效开胸手术。研究者将下列情形之一定义为无效开胸手术：1、开胸后发现患者为IIIA(N2)、IIIB及IV期病例；2、良性肿瘤；3、开胸探查；4、患者在手术之后的一年内出现复发或不论何种原因的死亡。接受开胸手术的两组病人中，应用PET-CT分期的60例病人中有21例属于无效开胸，应用传统分期的73例病人中有38例属无效开胸，两组差异具有统计学意义，P=0.05。本研究结果有一定的局限性，因为原本设计的样本量是每组观察215例病人。

IA期NSCLC病人尽管接受了根治手术，其5年复发率为20%，而III期术后病人的复发率高达80%。一项meta分析对5个随机临床试验结果进行了总结，发现以顺铂为基础的联合化疗可以降低患者的死亡风险（HR=0.89，95%CI0.82-0.96；P=0.005）、增加5.4%的5年生存率。该meta分析的中位随访时间为5.2年，进一步分析发现辅助化疗获益的病人局限于II期及IIIA期。

最近，有两项远期随访研究结果分别由IALT（International Adjuvant Lung Cancer Trial）及加拿大JBR.10研究组发表。IALT的研究表明，在原随访计划的基础上增加3年（中位随访时间为90个月）的随访结果与原计划随访（中位随访时间为56个月）所得出的结论无明显差异（HR=0.91；95%CI0.81-1.02；P=0.10）。但加拿大JBR.10的一组中位随访时间为9.3年（5.8-13.8年）的远期疗效研究结果表明，辅助化疗对N1期病人的远期生存有益（HR=0.78；95%CI：0.61-0.99；P=0.04），对照组的肺癌死亡风险高于治疗组（P=0.02），而其他因素引起的死亡或二重癌的比例在两组间无差异。分析两项研究出现不同结论的原因：1、JBR.10应用顺铂及诺维本组成化疗方案，而IALT应用了以顺铂为基础的多种治疗方案；2、IALT允许术后辅助放疗，而JBR.10不允许术后放疗；3、吸烟因素，JBR.10研究中84%的病人入组后停止了吸烟，而该因素在IALT研究中未作统计；4、并发症因素，JBR.10出现并发症的比例28%，而IALT研究中未对并发症进行统计。

局部晚期NSCLC

大约1/3NSCLC在确诊时已属局部晚期，业已证明，针对局部晚期NSCLC，放化疗联合的综合治疗的疗效优于单纯放疗。对于一般情况较好的病人，同步放化疗的疗效优于序贯放化疗。由于放疗技术、支持治疗的进步，以及常规应用PET-CT使得肿瘤分期更加精确，局部晚期NSCLC的3年生存率已从过去的10%提高到25%。

一项III期随机临床试验对局部晚期NSCLC的手术治疗的疗效进行了评估。IIIA期单侧纵膈淋巴结转移的病人随机分为两组，治疗组以顺铂+VP-16与放疗同步治疗后行手术治疗，对照组在同步放化疗后继续应用放疗直至61GY。两组病人分别于术后及同步放化疗后再给予2周期的顺铂+VP-16的化疗。结果治疗组总的生存期为23.6个月，对照组总的生存期为22.2个月，两组无显著的统计学差异（HR=0.87；95%CI：0.7-1.1；P=0.24）；治疗组的PFS为12.8个月，对照组PFS为10.5个月，两组比较有统计学差异（HR=0.77；95%CI：0.62-0.96；P=0.017）；手术组肺叶切除的病人在围手术期的死亡率最高。针对年龄、性别、一般状态以及肿瘤分期等因素展开的亚组分析表明，同步放化疗加肺叶切除病人的总的生存期优于单纯放化疗的病人。因此，特定强度的同步放化疗比较适合于局部晚期NSCLC。

 

 

 

非小细胞肺癌临床最新进展(二）

译自：Ramaswamy Govindan, MD Washington University school of Medicine St. Louis, MO

晚期NSCLC

晚期NSCLC占全部确诊肺癌的40%左右。既往基于顺铂的一线化疗方案对一般情况较好的病人仅有微弱的生存改善作用。血管上皮生长因子抑制剂贝伐单抗加紫杉醇及卡铂对患者生存期的延长作用优于单纯化疗。欧洲的一项研究将1043例晚期NSCLC随机分为三组，分别为顺铂+健泽+安慰剂、顺铂+健泽+低剂量贝伐单抗、顺铂+健泽+大剂量贝伐单抗（采用ECOG治疗转移性非鳞癌来源的NSCLC的剂量）。该研究的初衷并非直接比较两个剂量贝伐单抗的疗效，研究的终止点由原定是OS，后修正为PFS。与安慰剂组比较，低剂量贝伐单抗组对PFS有微弱的延长优势（6.7月：6.1月；HR=0.75；P=0.003）；高剂量贝伐单抗较安慰剂组同样具有微弱的生存改善作用（6.5月：6.1月；HR=0.82；P=0.03）；与安慰剂（13.1月）比较，低剂量贝伐单抗（13.6月）与高剂量贝伐单抗（13.4月）对OS均无明显的延长作用。目前，紫杉醇+卡铂+贝伐单抗的治疗方案已经被美国批准成为非鳞癌来源的NSCLC治疗。

目前，表皮生长因子受体已成为NSCLC的一个确切的治疗靶点。表皮生长因子受体抑制剂易瑞沙及特罗凯作为二线药物对经过一线以顺铂为基础化疗的病人依然具有生存改善的作用。一项国际多中心随机临床试验比较了单药易瑞沙及卡铂+紫杉醇作为一线用药的疗效，结果发现应用易瑞沙可延长PFS(HR=0.74；95%CI0.65-0.85；P＜0.001）。亚组分析表明，EGFR突变的病例接受易瑞沙治疗的PFS显著优于紫杉醇加卡铂的化疗（HR=0.48；95%CI0.36-0.64；P＜0.001）；而不存在EGFR突变的病例，化疗的PFS明显优于易瑞沙（HR=2.85；95%CI2.05-3.98；P＜0.001）。另一项III期临床试验将EGFR突变的患者随机分入易瑞沙组及多烯紫杉醇加顺铂组进行对比研究，观察两种治疗方法对PFS的影响。结果发现，易瑞沙组的中位PFS为9.2个月，明显高于化疗组（6.3个月），P＜0.0001。上述研究提示，当肿瘤表达突变型EGFR时方可应用EGFR抑制剂。

继一项小型II期临床试验发现EGFR抑制剂西妥昔单抗对NSCLC的生存有一定的改善作用之后，有人开展了一项应用西妥昔单抗作为一线治疗晚期NSCLC的III期、多中心随机临床研究，EGFR阳性的晚期NSCLC患者被随机分入顺铂+诺维本+西妥昔单抗组及顺铂+诺维本组，OS作为主要终点指标，结果发现西妥昔单抗加化疗的OS较单用化疗明显延长（中位OS11.3个月：10.1个月；HR=0.871；95%CI0.772-0.996；P=0.044）。但截至目前，化疗与西妥昔单抗联合治疗晚期NSCLC的方案尚未得到FDA的批准。

 

 

非小细胞肺癌临床最新进展（三）

译自：Ramaswamy Govindan, MD Washington University school of Medicine St. Louis, MO

多烯紫杉醇作为NSCLC的二线用药已获批准，有人开展了该药在一线化疗后的维持治疗研究。556例存在胸水的IIIB期及IV期NSCLC病人接受了4周期卡铂+健泽的化疗，其中398例患者完成既定的治疗周期。398例患者中，有309例符合后续治疗研究的纳入标准，被随机分为多烯紫杉醇维持治疗组（每三周1次，最多6周期）及观察组（在出现肿瘤进展时应用多烯紫杉醇），从随机分组之时开始计算OS。结果：治疗组及观察组的中位OS分别为12.3个月及9.7个月，P=0.0853；治疗组的中位PFS为5.7个月，而对照组的中位PFS仅为2.7个月，两组有显著统计学差异，P=0.0001。

另一项随机双盲的III期临床试验观察了培美曲赛作为维持治疗对经过4周期以铂类为基础联合化疗的晚期NSCLC的疗效。663例经一线治疗未出现肿瘤进展的患者被随机分为培美曲赛维持治疗组及最佳支持治疗组，培美曲赛每3周1次，每次500mg/m²，直至肿瘤进展。结果，与最佳支持治疗比较，培美曲赛显著延长PFS（4.3个月：2.6个月，HR=0.5；95%CI0.42-0.61；P＜0.0001）及OS（13.4个月：10.6个月，HR=0.79；95%CI0.65-0.95；P=0.012）。PFS及OS的改善局限于非鳞癌来源的NSCLC（PFS：HR=0.44；95%CI0.36-0.55；OS： HR=0.70；95%CI0.56-0.88）；培美曲赛的维持治疗对鳞癌无效（PFS：HR=0.69；95%CI0.49-0.98；OS： HR=1.07；95%CI0.77-1.50）。培美曲赛已获批对以顺铂为基础的一线联合化疗后的患者进行维持治疗。

另一项研究针对靶向药物在晚期NSCLC维持治疗中的作用进行观察。研究者将889例经一线铂类为基础联合化疗未出现肿瘤进展的病人随机分入特罗凯治疗组及安慰剂对照组，对主要终止点PFS进行治疗意向分析，并对经IHC确诊为EGFR阳性表达的患者进行亚组分析。结果，治疗意向分析发现治疗组PFS较安慰剂组显著延长（HR=0.71；95%CI0.62-0.82；P＜0.0001），治疗组ERFR阳性表达的病人的PFS较对照组显著延长（HR=0.69；95%CI0.58-0.82；P＜0.0001）；特罗凯维持治疗组的OS（12个月）较安慰剂组（11个月）明显延长（HR=0.81；95%CI0.70-0.95；P=0.0088）。研究表明，特罗凯维持治疗对生存的改善作用主要见于EGFR TK突变的肿瘤。

小结

过去几年中，对NSCLC的治疗水平正逐步提高。应用一线以铂类为基础的联合化疗后未出现肿瘤进展的晚期病人，是否应该继续应用维持治疗？尚存在较大的争议。上述III期临床研究的设计尚存在一定的缺陷，主要是维持治疗组及对照组之间的病例不均衡。然而，我们确实认为，如果患者接受一线以铂类为基础的联合化疗之后，病情稳定且一般情况良好，维持治疗不失为一个治疗的选择。随着肺癌的分子机制及基因组学研究的快速进展，未来的肺癌治疗将与目前沿用的治疗方法有很大的区别，这种治疗将更加创新、更加合理、更具靶向