维持治疗对晚期非小细胞肺癌的作用(一）

( 王笑民2010-06-19 15:12:07)

分类： 2010年美国临床肿瘤年会新信息

译自：Thomas E. Stinchcombe, MD University of North Carolina at Chapel Hill , NC

肺癌占美国癌症死亡的首位，世界范围内每年约有100多万人死于该病。非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌的87%，多数病人在确诊时已属晚期。顺铂为基础的双药联合方案是晚期一般情况良好的NSCLC病人的标准一线治疗方案，一线标准化疗方案的中位PFS为3到5个月、中位OS为8至10个月。与最佳支持治疗及老的化疗方案相比较，包括多烯紫杉醇以及特罗凯的二线治疗方案能够延长生存并缓解症状，由易瑞沙及培美曲赛组成的二线方案也有类似的疗效。两项III期随机临床研究证实，血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗与一线两药联合化疗方案相结合能够提高近期抗肿瘤疗效以及PFS，其中一项研究还发现能够延长OS。上述研究中，在病人尚未出现肿瘤进展的时候分别给予贝伐单抗或西妥昔治疗直到化疗结束。随着NSCLC治疗选择的日益增多，确立二线治疗的最佳时机，从而使得更多病人获益，已成为研究的热点。

过去，晚期非小细胞肺癌一般在接受最大限度的4至6个周期的两药联合化疗之后进入临床观察或应用放疗。二线方案往往在肿瘤进展时才予以实施。曾有人对顺铂为基础的两药联合方案的用药周期数与疗效的关系，先用非铂类后用铂类方案以及先用铂类后用非铂类方案的疗效进行了比较。但是，许多相关研究未能证明延长化疗时间有助于延长OS，患者由于化疗过程中肿瘤进展或出现不可耐受的副作用，使得实际接受长时间化疗的人数有所减少。但是上述研究确实为设计旨在评估维持治疗对NSCLC作用的III期临床试验奠定了基础。维持治疗研究的具体思路是，将一线治疗后未出现肿瘤进展的患者随机分为两组，一组患者立即接受二线治疗，另一组患者在出现肿瘤进展后再实施二线治疗。在本篇综述中，维持治疗的定义如下：

1、所用的药物不包括一线方案中的药物。

2、所用药物已被证明在二线治疗中有效。

3、观察药物在肿瘤进展之前应用。

虽然，对序贯或交替应用化疗或靶向治疗的研究，对化疗后继续应用一线靶向治疗的研究与我们所探讨的内容相关，但不属于本篇综述的范畴。

近期临床试验结果

Fidias等人将应用卡铂加健泽方案一线化疗4周期后的病人随机分为两组，一组病人继续应用多烯紫杉醇化疗（试验组），而另一组病人在出现肿瘤进展时应用多烯紫杉醇（对照组）。观察的主要终止点为总生存期（OS），次要终止点为PFS。接受一线治疗的556例患者中有309例患者纳入后续的随机对照试验。两组患者均接受6周期的多烯紫杉醇化疗。试验组每3周接受1次全面体检并在化疗的第二、第四、第六周期后进行放射学评估，对照组每3周接受1次全面体检、每3月接受1次放射学评估。试验组153例病人中有145例接受了多烯紫杉醇的化疗，对照组156例病人中98例出现肿瘤进展的患者接受了多烯紫杉醇化疗。结果：试验组较对照组的PFS明显延长（5.7月：2.7月，p=0.001），试验组OS高于对照组，但无统计学意义（12.3月：9.7月，p=0.0853）。患者的生活质量评估采用肺癌症状评分（LCSS）及问卷调查法，随机分组之前有250例病人完成了问卷调查，其中治疗组及对照组各109例。试验组及对照组对LCSS调查的依从率分别为85.5%及71.9%，。结果发现两组生活质量无明显差异（p=0.76）。

Ciuleanu等人进行了一项三期临床试验，常规4周期以顺铂为基础的联合化疗（化疗方案中不包括培美曲赛）之后，将晚期NSCLC患者以2:1的比例随机分入培美曲赛组及安慰剂组进行观察，终点指标为PFS及OS。患者每3周接受标准评估、每2周期接受一次影像学检查。发现肿瘤进展时破盲，患者的后续治疗由研究者决定。治疗意向分析结果，培美曲赛组与安慰剂组的中位PFS分别为4.3月及2.6月，培美曲赛显著延长PFS（HR，0.5； 95% CI，0.42-0.61，p﹤0.001。）。中位OS治疗组及安慰剂组别为13.4月及10.6月（HR，0.79； 95% CI，0.65-0.5，p=0.012。）。与既往研究结果相似，非鳞癌的患者对培美曲赛的反应较好。该项研究发现，对于非鳞癌患者，培美曲赛组及安慰剂组的中位PFS分别是4.5个月及2.6个月（HR=0.44，95% CI，0.36-0.55，p=0.012。），中位OS分别为15.5个月及10.3个月（HR=0.70，95% CI，0.56-0.88。）。培美曲赛组及安慰剂组应用间断的后续治疗的比例分别为51%及67%，其中安慰剂组有18%的病人接受了培美曲赛的治疗。研究发现，培美曲赛能够显著推迟疼痛及咳血的加重。

Caooyzzo等人以PFS为主要终点指标、OS为次要终点指标，应用特罗凯与安慰剂随机对照方法，观察经4周期常规顺铂为基础的联合化疗后未出现肿瘤进展的NSCLC患者。共观察1949例接受一线4周期顺铂为基础的联合化疗的病人，889例符合入组条件的病人随机分为特罗凯治疗组及安慰剂组。治疗意向分析结果表明，特罗凯显著延长PFS（中位PFS治疗组及安慰剂组分别为12.3周及11.1周，HR=0.71，95% CI，0.62-0.82；p﹤0.0001）；特罗凯组及安慰剂组的中位OS分别为12个月及11个月，HR=0.81，95% CI，0.70-0.95；p=0.0088）。安慰剂组肿瘤进展时所采取的治疗方案由研究者决定。特罗凯组及安慰剂组分别有71%及72%的病人接受了后续治疗；安慰剂组有21%的病人接受表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂。两组病人在生活质量恶化时间，疼痛、咳嗽、憋气等症状加重时间以及止痛药应用等方面都没有显著差异。

Miller 等人将贝伐单抗加铂类方案一线治疗4周期后病情未出现进展的病人随机分为特罗凯加贝伐单抗治疗组及单用贝伐单抗组进行维持治疗观察。主要及次要终止点为PFS及OS。1160例接受标准4周期化疗加贝伐单抗的NSCLC病人有768例符合病例入选标准，被随机分入治疗组及对照组。该研究的中期分析发现，治疗组PFS明显高于对照组，中位PFS分别为4.76个月及3.75个月（HR=0.772，95% CI，0.592-0.881；p=0.0012）。肿瘤进展后所给予的后续治疗方案由研究者决定。特罗凯加贝伐单抗组有50.3%的病人接受后续治疗，55%的单用贝伐单抗组患者接受后续治疗，两组病人中有39.7%接受特罗凯作为后续治疗。中期分析时尚无OS的数据结果，该结果在ASCO年会上有望发表。

 

维持治疗对晚期非小细胞肺癌的作用（二）

译自：Thomas E. Stinchcombe, MD University of North Carolina at Chapel Hill , NC

一种声音：维持治疗应该成为晚期NSCLC的标准治疗

晚期NSCLC治疗的进步来之不易，在相当长的一段时间内，我们的研究结果似乎很难超越以铂类为基础的双药联合化疗所带来的生存期。三药联合化疗方案的疗效未能超过两药方案，单药化疗效果低于双药联合，新药与化疗联合所产生的疗效并不明显优于化疗的单独应用。单药多烯紫杉醇作为二线方案治疗复发和转移的NSCLC的疗效优于最佳支持治疗，但该药毒副作用明显，仅有少部分病人能够接受该方案的二线治疗。在这种似乎难以进一步提高化疗效果的情况下，我们致力于意在降低毒性、方便临床的努力是合理的。的确，有一批临床研究已经表明适当减少两药联合化疗的用药周期不会缩短病人的生存时间。因此，晚期NSCLC在接受标准的以顺铂为基础的4-6周期两药联合化疗之后，继续应用原方案的证据不够充分。

贝伐单抗以及西妥昔单抗联合一线化疗方案对晚期NSCLC生存期的延长作用最终打破了僵局。业已证明，特罗凯的二线以及作为第一个对晚期NSCLC的三线治疗的药物能够较安慰剂明显延长生存期。另外，虽然不是本次综述的重点，但是我们还是应该注意到，在常规化疗的基础上应用上述三种药物直到肿瘤进展，能够明显延长病人的生存时间，尽管所增加的生存时间并不是太多，贝伐单抗及特罗凯可延长2月，西妥昔单抗延长1月。最近，对于NSCLC的治疗又增加了一个新的药物—培美曲赛，该药作为二线治疗的远期疗效与多烯紫杉醇相当，患者的耐受性较好。

目前我们已经具备有效且毒性较小的治疗方法（药物），针对完成标准的以顺铂为基础的化疗的晚期NSCLC患者，我们如何合理地应用这些药物？我们是否非要等到肿瘤出现进展以后才给予进一步的抗肿瘤治疗？改变晚期NSCLC治疗策略的时机是否来临？对晚期NSCLC的维持治疗值得我们去研究，而Ciuleanu正是在这方面进行了实践，他们首先应用传统的以铂类为基础的双药联合化疗方案治疗晚期NSCLC，常规4周期化疗结束之后，将未出现进展的病人随机分为培美曲赛组（每三周1次）及安慰剂组进行随机对照研究，当肿瘤进展时，研究者根据具体情况给予患者后续治疗。对照组的治疗其实就是目前对于晚期NSCLC的标准处理方式—即常规化疗之后进行观察，当肿瘤出现进展时再根据情况给予病人二线治疗。研究结果表明，治疗组中位OS延长了2.8个月（HR=0.79，P=0.012），如果我们针对非鳞癌病人（已知培美曲赛对该部分病人有效）进行统计，那么治疗组的中位生存期延长5.2个月（HR=0.7，P=0.002）。当然，如果患者生存期的延长以明显的毒副反应为代价，那是不值得的。事实上，患者对培美曲赛有较好的耐受性，该药毒副反应较轻，仅有24%患者出现不同程度的疲乏，5%的病人的疲乏在3度以上；另一个比较常见的副反应是恶心和呕吐，2%的病人出现上述消化道反应，仅1%的病人反应超过3度；19%的病人同时出现疲乏及恶心呕吐。

现在，让我们对培美曲赛维持治疗与对照组肿瘤进展之后所给予的各种后续治疗方案作一个比较。事实上，在对照组中，仅有67%的病人在出现肿瘤进展之后应用了二线治疗，其中仅18% 的病人接受培美曲赛治疗，29%的病人应用多烯紫杉醇，21%的病人接受特罗凯治疗，10%的病人接受吉非替尼治疗；另外，有一部分病人接受了并不能延长生存期的治疗方案，包括诺维本、健泽、卡铂、顺铂以及紫杉醇。因此，有人提出质疑，认为不能把病人生存期的延长完全归功于培美曲赛的维持治疗，因为安慰剂组有33%的病人从未接受培美曲赛的治疗，或许在某一个时段接受培美曲赛（或任何一种已被证明对生存有益的二线治疗）都能延长病人生命。这一质疑有一定的合理性，因为，如果对安慰剂组病人进行密切的观察并且在他们出现进展之后全部给予二线治疗，或许其疗效与培美曲赛维持治疗是一样的。

然而，要拒绝接受一个对晚期NSCLC生存期有延长作用的研究结论，我们必须持审慎的态度。Fidias的研究发现，虽然晚期NSCLC在卡铂加健泽标准化疗之后应用多烯紫杉醇维持治疗有延长患者总的生存期的趋势（中位OS较对照组延长2.6个月，p=0.0853）,但是，当两组病人中实际接受多烯紫杉醇的患者进行比较时，并未能得出延长生存的结果，因为仅有62.8%的对照组病人真正接受了多烯紫杉醇的后续治疗。（对照组病人每3周接受一次理化检查，每3个月接受肿瘤专科检查直到发现疾病进展。）

坦率地说，要做到超过上述两个临床试验所规定的影像学随访密度，以保证每一个对照组的病人都不错过二线化疗的时机，确实存在困难。Ciuleanu的研究中规定，无论是对照组还是治疗组均为每两个化疗周期（每6周）做1次影像学检查，而Fidias的研究规定对照组每3周进行1次功能评估、每3月做影像学检查1次。另外，参与临床试验的医生和病人都知道二线治疗是有好处的，问题是提前应用是否更好？因此，参与临床试验的医生和病人对后续治疗的积极性高于出现肿瘤进展准备接受二线治疗的病人。确实，在临床实际中，接受二线治疗的晚期NSCLC可以算作是一种例外。一项来自于健康保险的肺癌资料的分析显示，2002年至2006年间，2523例接受标准一线化疗的肺癌病人仅有25%接受了二线治疗，10%病人接受了三线治疗。

一项名为“特罗凯序贯治疗不可切除NSCLC”的研究得出类似的结果。该研究发现在常规顺铂为基础的化疗后应用特罗凯维持治疗晚期NSCLC的疗效优于在肿瘤进展之后应用特罗凯。然而，仅有72%的对照组病人在肿瘤进展之后接受了后续治疗，而且用表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂的病人仅占21%。

目前我们已经拥有更多、疗效更好的治疗NSCLC的方法，但是由于该病有可能发展迅速导致灾难性的并发症而使得病人失去接受二线治疗的机会。因此，更早地应用上述有效的药物（方案）是有意义的，而现有的三个临床试验已经证明维持治疗或提前应用二线方案能提高疗效。或许我们更愿意给病人有一段休息的时间，在患者休息期间密切观察肿瘤情况，及时发现问题而给予有效的治疗，从而提高患者的生存时间，但这一想法没有在上述的临床试验中得到证实。虽然减少过度治疗、获得最佳疗效（比如说规定维持治疗的疗程，而不是连续给药直到肿瘤进展，比如说，在密切观察病情的前提下给病人一段休息的时间，保证在第一时间发现肿瘤进展并给予有效的治疗。）的可能性是存在的，但是，到目前为止尚未发现疗效相当的变通方案。当然，这样的变通方案值得我们进一步深入的研究。肺癌治疗的主要目标是延长生存时间，而要达到这样的目的并不容易。截止目前，对晚期NSCLC生存时间的延长作用，没有一项研究能超过培美曲赛维持治疗对非鳞癌病人的生存期的延长作用。生活质量是肺癌治疗主要的观察指标，业已证明，维持治疗没能明显降低生活质量或加重症状。

由此而认为，虽然维持治疗并不是适合于所有的患者，但无论如何，该疗法应该成为晚期NSCLC标准的治疗方法，否则，有可能使得患者失去延长生存的机会。

 

 

维持治疗对晚期非小细胞肺癌的作用(三）

译自：Thomas E. Stinchcombe, MD University of North Carolina at Chapel Hill , NC

另一种声音：维持治疗不应该成为晚期NSCLC的标准治疗

“标准治疗”的概念是相对的，在肿瘤学中，该术语的定义不是十分清楚。按惯例，如果有两个III期临床研究结果证明某一个治疗方法有效，那么就应该修改现有的标准治疗。一般来说，当一个临床治疗方案获得FDA及欧洲医药管理局（EMEA）许可、获得某一个医学专业组织认可或者普遍应用于临床实践，那么这个方案可以被称作标准方案。上述医疗管理或专业机构有可能承认多种方法治疗某一种疾病。标准治疗具有重大意义，如果医生没有对病人实施标准治疗，那么医生必须提供正当的理由。

现有的对晚期NSCLC维持治疗方案仅是对部分病人的一个治疗选择而不是标准治疗，而对于III期临床试验结果的解释必须持慎重的态度。在疗效评估过程中，对照组或安慰剂组所接受后续治疗的比例以及后续治疗的方案是主要的混杂因素。在Fidias、Ciuleanu、Cappuzzo以及Miller等人的研究中，对照组或观察组病人接受后续治疗的比例分别为63%、67%、72%及55.5%。治疗路径改变、进一步治疗的费用、病人或医生的意愿以及肿瘤进展等因素导致对照组或观察组病人接受较低比例的后续治疗。那么，真正在肿瘤进展时接受二线治疗的病人是否与接受维持治疗的病人有同样的效果？Fidias的研究表明多烯紫杉醇维持治疗的疗效与二线治疗的疗效相当（中位生存均为12.5个月），这一结果说明，通过密切观察病情，在发现肿瘤进展时，及时应用二线治疗可以获得与维持治疗相似的疗效。

除Fidias以外的其余3项研究中，由于对照组或观察组的后续治疗由经治医生决定，因此，不同研究所采用的后续治疗方案存在明显的差异。在Ciuleanu等人的研究中，仅有18%（41例）的安慰剂组患者接受了培美曲赛的后续治疗，但研究者既不知道有多少病人属于鳞癌，又不清楚有多少病人的培美曲赛治疗超出了二线治疗的范畴（比如说三线治疗或更加推后）。Cappuzzo等人的研究中，安慰剂组的病人仅有21%接受了抗EGFR-TKI的后续治疗。让经治医生决定对照组后续二线治疗方案的实际结果是：后续治疗方案千差万别而且有的病人接受了已被实践证明无效的方案。如果安慰剂组病人在肿瘤进展时所采用的二线治疗方案与维持治疗的方案一致，并且证明维持治疗的疗效优于二线治疗，这样的研究结论就能令人信服。

上述数项研究以PFS为主要终止点，由于维持治疗所应用的药物已经在既往的二线治疗研究中被证明是有效的，因此应用PFS作为研究的终止点应该受到质疑，因为基于既往的研究结果，上述研究所应用的维持治疗药物对PFS的改善作用是可以预见的。与临床相关的问题是，维持治疗在延长PFS的同时是否改善了患者的生活质量并且延迟了各种基于患者自评估的症状的恶化？由Ciuleanu等人主持的基于LCSS量表的患者症状自评估结果即将发表。上述维持治疗方案所出现的毒副反应与既往以二线身份应用上述药物所产生的副作用相似，这些毒性反应并非无关紧要，以顺铂为基础的前期化疗所产生的毒性导致无法立即应用维持治疗方案，也应引起我们注意。

从维持治疗获益的病人有可能仅仅是全部NSCLC病人中的一小部分。在Fidias、Cappuzzo以及Miller的研究中，经顺铂为基础的两药联合化疗之后，分别仅有55%、46%及66%的病人被随机分入维持治疗及对照组，而Ciuleanu的研究更是缺乏上述资料。这一现象反映了相当部分病人可能由于治疗毒性、肿瘤进展以及基于病人或医生的意愿而未能进行进一步的治疗。因此，目前维持治疗研究所纳入的病人有可能预后较好，应用同样的药物有可能得出维持治疗对OS的延长作用优于二线治疗的结论。参加上述临床试验的肺癌人群有可能与临床实际所见到的病人群体有着明显的差别。

许多被纳入维持治疗临床试验的病人接受了靶向与以顺铂为基础的两药化疗相结合的一线抗肿瘤治疗，靶向维持治疗对一线化疗中应用靶向药物的病人的OS的影响尚不明确。靶向药物与多烯紫杉醇以及培美曲赛相结合的维持治疗方案对毒性、生活质量以及总生存期的影响尚不明确。由于FDA及EMEA认可培美曲赛可用于非鳞癌的NSCLC的一线治疗，在许多维持治疗的中研究应用了培美曲赛，但是一线应用包含培美曲赛方案治疗的病人再接受培美曲赛维持治疗的疗效尚未证实。确实，有相当一部分病人在一线治疗中应用培美曲赛的机会大于维持治疗对该药的应用。

有部分病人在维持治疗的过程中出现肿瘤进展，维持治疗对这部分病人疗效有限。相反，有相当一部分安慰剂对照组病人肿瘤长期稳定而无须细胞毒性药物，显然，这部分病人在无治疗间期中得益。值得一提的是，有一部分病人在一线治疗结束后出现快速的肿瘤进展，从而无法接受二线治疗。遗憾的是，我们目前尚无基于临床或分子生物学特征的可靠的鉴别手段来帮助我们正确区分那类病人适合于长期观察，那类病人需要立即进入二线治疗？

由于NSCLC存在异质性以及预后的不可预测性，因此，将维持治疗作为一个标准治疗去针对所有的病人，是不可取的。换而言之，维持治疗可以作为一个治疗的选择，应用于一线治疗毒性不大、一般状况较好以及符合后续研究入选标准且获得知情同意的病人。患者如果愿意继续治疗且符合维持治疗的要求，可以继续治疗；患者如果不愿意继续治疗，可以密切观察病情以及时发现肿瘤进展的迹象，至少在一线治疗结束之后的几个月之内可以这样做，因为在既往有关维持治疗的研究中，安慰剂组中位进展时间是2-3个月。