学术动态｜2019年美国心律学会年会心脏起搏领域最新临床研究

华伟, 胡奕然. 2019年美国心律学会年会心脏起搏领域最新临床研究 [J] . 中华心律失常学杂志,2019,23( 4 ): 362-365. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2019.04.020

美国当地时间2019年5月8日，第40届美国心律学会（HRS）年会在美国旧金山隆重召开。同往届一样，心脏起搏最新临床研究（late-breaking clinical trials）一直是聚焦的重点。现笔者对植入型器械相关研究作一梳理。

1．HIS-SYNC研究：对比希氏束起搏和双心室起搏治疗失同步心力衰竭的随机对照研究

既往部分研究显示，希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）可纠正左束支近端传导阻滞从而恢复心脏电学的同步性。然而，它能否挑战传统双心室起搏（心脏再同步治疗，CRT）在治疗失同步化慢性心力衰竭（心衰）患者中的一线地位尚缺乏循证依据。

HIS-SYNC研究为一项前瞻性、多中心、单盲、随机对照研究。符合CRT植入标准的患者1∶1随机分入希式束起搏（His-CRT）组和传统双心室起搏（BiV）组。若His-CRT组出现：起搏QRS时限未能减少20%以上、起搏QRS时限>130 ms或希氏束阈值>5 V@1 ms，患者则交叉到BiV组；若BiV组出现左心室导线植入困难，则交叉至His-CRT组。主要研究终点：术后QRS时限和左心室射血分数（LVEF）的改善、因心血管原因住院或死亡。此外，术后超声心动图有反应定义为术后6个月LVEF提高>5%。

来自7个中心共41例患者（中位年龄67.5岁，女38%，非缺血性心肌病45%，中位LVEF值28%和中位QRS时限167 ms）纳入本研究，His-CRT组21例，BiV组19例（1例退出研究）。其中，48%的His-CRT组患者交叉至BiV组，26%的BiV组患者交叉至His-CRT组。随访发现，His-CRT组术后中位QRS时限由167 ms显著减少至140 ms（P=0.001），而BiV组不明显（162 ms降为153 ms，P=0.13）。His-CRT组在LVEF（9.1%对5.2%，P=0.33）的改善和超声有反应率（67%对53%，P=0.40）方面均优于BiV组，但差异无统计学意义（图1）。此外，两组临床硬终点事件发生率均较低，差异亦无统计学意义。

注：BiV=双心室起搏；His-CTR=希氏束起搏；LVEF=左心室射血分数

图1 两组随访结果（引自Upadhyay GA，Vijayaraman P，Nayak HM，et al. On-treatment comparison between corrective His bundle pacing and biventricular pacing for cardiac resynchronization：A secondary analysis of His-SYNC［J/OL］. Heart Rhythm，2019.https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271（19）30440-0/fulltext.［published online ahead of print May 13，2019］

HIS-SYNC研究初步显示了HBP在改善失同步心衰患者的应用价值，在减少QRS时限、改善LVEF上均优于传统双心室起搏。尽管结果差异无统计学意义，推测可能与样本量偏少以及组间交叉比例过大有关。因此，HBP要证明其在临床失同步化慢性心衰患者中的价值，需要更大规模临床研究的开展。

2．左束支起搏研究：前瞻性评价其可行性、电学和超声参数特点

理论上认为，HBP是最生理性的起搏方式，但临床实践发现，它存在手术难度大、心室感知低、起搏阈值偏高，甚至远期进一步升高等局限性，因此它并未完全取代传统心尖起搏方式。近年来，有学者将目光转向了希氏束区域下方的左束支区域（图2）。

图2 希氏-浦肯野纤维起搏（引自吴圣杰，苏蓝，黄伟剑.希氏-浦肯野系统起搏的现状与展望［J］.中华心律失常学杂志，2018，22（2）：123-129.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2018.02.007）

Geiginger心脏中心的Vijayaraman教授团队开展了一项前瞻性评价左束支区域起搏（left bundle branch pacing，LBBP）的可行性、电学和超声参数特点的临床研究，纳入有起搏适应证的患者实施LBBP。LBBP成功的标准定义：①起搏QRS波形态为右束支传导阻滞形态；②记录到的左束支电位/高低起搏输出下左心室达峰时间（V₄~V₆导联脉冲钉到R波峰值）短而迅速。

研究共纳入100例患者行LBBP，其中93例（93%）成功实施。结果显示，LBBP平均手术时间（117±48）min，LBBP导线植入曝光时间（10.4±6.6）min，总曝光时间（16.4± 12.3）min，起搏QRS时限（136±17）ms。其中63%的患者记录到左束支电位，平均左束支电位到QRS起始间期为（27±6）ms，达峰时间（75±16）ms。患者平均起搏阈值（0.66±0.48）V@0.4 ms，10.3±6.1）mV，随访1年阈值稳定。超声心动图方面，平均室间隔厚度（1.16± 0.25）cm，从电极位置到旋入后深度为（1.4±0.23）ms，电极距离三尖瓣叶基底部（2.2±0.45）cm，仅1例患者发现三尖瓣反流加重。安全性方面，3例患者术后24 h内发生导线脱位，1例发生心包积液，未见远期导线脱位、导线感染、脑卒中等手术相关并发症报道。

该研究提示，LBBP具有很高的手术成功率和更低的起搏阈值，可作为HBP植入困难、术中阈值偏高或不能纠正传导系统病变的替代生理性起搏术式。尽管临床应用前景光明，仍需更多的循证依据支持。

3．HBP注册研究长期随访结果：非选择性希氏束起搏真的生理么？

HBP因其确保了电激动沿正常传导系统下传，可实现真正意义上的生理性起搏。根据电极导线的植入部位，HBP可以仅夺获希氏束，称为选择性希氏束起搏（selective HBP，S-HBP）；如果还能激动局部心肌组织，对于这种能同时夺获希氏束及局部心肌的起搏方式成为非选择性希氏束起搏（nonselective HBP，NS-HBP）。尚无NS-HBP能使患者长期临床获益的相关研究报道。

HBP注册研究是由Geiginger心脏中心和Rush大学医学中心共同开展。研究者回顾性分析了2011年1月至2017年12月成功植入HBP的640例患者，并随访至2018年12月。入选标准：①因心动过缓适应证植入HBP；②随访时间至少超过6个月；③心室起搏比例>20%。排除标准：①年龄<18岁；②患者接受CRT或植入型心律转复除颤器（ICD）；③植入HBP前有其他植入型电子装置。根据术后3个月的起搏心电图形态，所有患者分为S-HBP组和NS-HBP组进行对比。研究的主要终点为全因死亡和首次心衰住院的复合终点事件，次要终点为全因死亡和因心衰住院。

最终共350例患者符合最终分析（S-HBP 118例，NS-HBP 232例），结果显示，相较于S-HBP，NS-HBP的主要终点事件发生风险升高1.382倍（P=0.174），全因死亡风险升高1.654倍（P=0.072），心衰住院风险减少0.961倍（P=0.925），但差异均无统计学意义。此外，亚组分析显示，对于心室起搏比例>40%、房室传导阻滞和LVEF<50%的3个亚组，NS-HBP和S-HBP在主要终点事件对比上同样差异均无统计学意义。

尽管HBP注册研究长期随访结果显示，对于心室起搏比例>20%的患者，NS-HBP与S-HBP临床获益相当。然而，本研究为回顾性，说服力有限，且缺少超声随访指标，未来需要更多的相关研究来佐证。

4．UNTOUCHED研究：全皮下植入型心律转复除颤器在LVEF降低心衰患者一级预防的效果

全皮下植入型心律转复除颤器（subcutaneous implantable cardioverter defibrillator，S-ICD）在心脏性猝死（SCD）二级预防中的价值不言而喻。既往研究已经证实了LVEF降低的心衰患者SCD的发生风险较高，因此S-ICD在这类患者SCD一级预防的效果需要得到验证。UNTOUCHED研究为全球多中心、前瞻性、非随机对照研究。患者入选标准：①LVEF≤35%符合SCD一级预防适应证；②通过S-ICD向量筛查试验。排除标准：①既往有明确记录到的持续性室性心动过速（室速）或心室颤动（室颤）；②有起搏适应证；③心衰晚期或肾衰竭晚期。研究的主要终点为除颤转复效果和术后30 d并发症。

2015年6月至2018年4月，来自110个中心共1 173例患者符合入选条件，最终1 103例完成随访，纳入最后分析。结果显示，平均手术时间为58.1 min，术后30 d无并发症发生率为95.8%，大部分并发症发生在术中或术后24 h。患者术中诱颤后S-ICD转复成功率高达99.2%，其中超过90%的患者除颤能量≤65 J，52例（5.7%）患者需要超过65 J的能量转复。更高的体重指数［OR=0.94（0.91~0.98），P=0.002］和糖尿病［OR=2.4（1.1~5.2），P=0.03］是除颤测试需要65 J以上能量转复的独立预测因素。

因此，S-ICD能够有效转复LVEF降低患者术中除颤测试诱导发生的室速和室颤，且有着更低的围术期相关并发症，奠定了其在这类患者SCD一级预防中的应用价值。

5．PADIT子研究：PADIT感染风险评分模型

心血管植入型电子器械（CIED）感染是电生理医生最畏惧的并发症，寻找最为有效的预防感染措施始终没有停步。PADIT研究是迄今为止最大的多中心随机交叉对比临床研究，比较了新的围术期强化预防感染策略是否优于传统策略，其最新公布的子研究提出了一种新的感染风险评分模型。

研究所选用的方法为常用的构建风险评分模型，在此不作赘述。为使得评分更具有临床实用性，年龄这一变量进行了分类，分为<60岁、60~69岁和≥70岁。结果显示：①年龄<60岁［OR=1.63（1.10~2.41）］；②年龄60~ 69岁［OR=1.43（0.99~2.05）］；③器械植入类型为ICD［OR=1.83（1.14~2.93）］；④植入类型为CRT［OR=2.87（1.83~4.51）］；⑤起搏器升级［OR=4.16（2.74~6.32）］；⑥肾功能不良［OR=1.48（1.02~2.13）］；⑦免疫缺陷［OR=2.24（1.03~4.86）］；⑧既往手术次数1次［OR=1.51（0.98~2.31）］；⑨既往手术次数≥2次［OR=3.37（2.11~5.39）］，为感染的独立预测因素。根据β回归系数进行赋分，得到PADIT感染风险模型，其中评分为3分的OR值最高，为2.08（0.53~8.09），评分为4分的OR值最低，为0.43（0.16~1.12）。例如，对于一个有肾功能不良史的85岁老年男性，行ICD更换术前行PADIT感染评分为7分，其预估的植入装置感染发生风险为3.4%。

综上，研究者认为，PADIT感染风险评分或许有助于临床医师识别潜在的感染高风险患者，加强对这类患者围术期感染的预防工作。然而，也有部分学者对这类评分模型嗤之以鼻。他们认为，无论患者的感染发生风险如何，临床预防工作仍需一视同仁。

6．MADIT-CHIC研究：化疗诱导心肌病患者植入心脏再同步的效果

化疗诱导心肌病是常见的肿瘤心脏病之一，患者通常表现为化疗后数月到数年内出现心衰症状。这种疾病易进展，预后较差。对于部分存在左右心室失同步的化疗诱导心肌病患者，尽管有CRT植入适应证，尚不清楚真实世界中这类患者的CRT术后效果。

MADIT-CHIC研究是一项前瞻性、多中心临床研究，旨在评价有CRT适应证的肿瘤存活但化疗诱导心肌病患者接受双心室起搏后左心室逆重构程度和临床改善情况。化疗诱导心肌病的要求需满足以下4条：①有已知可引起左心室功能不良的化疗药物使用史；②化疗药物使用前无明确心衰证据；③化疗药物至少使用6个月后出现心衰；④经肿瘤心脏病学家除外无其他原因导致心肌病。患者入选标准包括：①年龄18~80岁；②符合指南Ⅰ类或Ⅱa类CRT植入适应证。主要研究终点为CRT植入术后6个月LVEF的改善，次要终点为全因死亡、术后6个月左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）和左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）的改善。

自2014年11月至2018年6月，来自12个中心共30例符合上述要求的患者纳入本研究。这些患者主要肿瘤史依次为乳腺癌（73%）、淋巴瘤（20%）和肉瘤（7%）。最常用的化疗药物为蒽环霉素（76%）。患者从开始化疗到植入CRT的中位时间间期为188个月（四分位间距：18~296个月）。随访发现，植入CRT患者术后6个月平均LVEF绝对值升高10.6%±6.6%（P<0.001），LVESV绝对值减少（37.0±20.4）ml（P<0.001），以及LVEDV减少（31.9± 22.5）ml（P<0.001），差异均有统计学意义。无一例患者随访期间出现死亡。

尽管MADIT-CHIC研究样本量较少，且缺乏随机对照和长期随访，但它是首个评价CRT对于化疗诱导心肌病患者效果的临床研究，具有一定的指导意义。

7．EV-ICD研究：EV-ICD植入后长期随访临床应用经验

自2016年SPACE研究通过将ICD导线放置在26例患者胸骨下非静脉内实现心脏起搏，为皮下ICD具备起搏功能提供了一种新的可行机制。非静脉ICD（extravascular ICD，EV-ICD）因其避免了经静脉植入的相关并发症，同时具有更小的体积、更长的使用寿命和更低的除颤阈值等优点，其相关临床研究一直备受期待（图3）。

图3 胸骨下非静脉植入型心律转复除颤器（ICD）（3A：EV-ICD示意图；3B：起搏除颤导线；3C：植入后透视正位图；3D：植入后透视侧位图。引自Pfenniger A，Knight BP. Evolution of extravascular implantable defibrillator technologies［J］. Prog Cardiovasc Dis，2019，62（3）：249-255. DOI：10.1016/j.pcad.2019.04.003. Boersma LVA，Merkely B，Neuzil P，et al. Therapy from a novel substernal lead：The ASD2 Study［J］. JACC Clin Electrophysiol，2019，5：186-196. DOI：10.1016/j.jacep.2018.11.003）

EV-ICD研究是一项前瞻性、非随机、首次长期应用于人体的临床研究，纳入符合指南Ⅰ类或Ⅱa类ICD适应证的患者。X线透视下利用皮下隧道工具将除颤导线埋藏在胸骨下区域，脉冲发生器埋置于左胸近腋中线处。通过诱颤试验、检测并转复室颤方式来测试除颤效能，终止室颤发放的能量通常为单次20 J或连续两次30 J。常规术后2周、4~6周和3个月进行随访。收集影像学资料、门诊脉冲发生器程控资料、定制的动态心电图装置记录到的ICD腔内电图和起搏感知数据。主要的安全性终点认定为术后3个月无器械或手术相关并发症的发生。

共26例患者纳入本研究，最终20例成功植入EV-ICD。患者男性比例为81%，LVEF平均43%±18%。非缺血性心肌病11例，占比52%，其中肥厚型心肌病占6例。17例（89.5%）患者（1例患者术中诱颤失败）诱颤后≤30 J能量成功终止室颤，中位诱颤能量15 J。此外，患者平均起搏阈值（5.1±1.9）V，平均感知R波（3.2±1.7）mV。无患者出现手术相关并发症。随访3个月发现，1例患者发生误放电，考虑与导线位置不当所致P波过感知有关。5例患者发生不良事件（2例出现切口肿胀、1例切口表皮感染、2例诉呼吸相关疼痛），均得到临床解决。

EV-ICD研究证实该胸骨下ICD导线植入是可行的，起搏除颤治疗是有效的。尽管存在样本量过少、随访时间短等局限性，但它对于改进此种器械、开展更大规模的临床研究提供了新的思路。

参考文献 略

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