深度解读检查点免疫疗法如何有效治疗多种类型的癌症？

试想一下，科学家们能够对无法治愈的癌症患者带来治疗希望会是什么情况，诸如派姆单抗（Keytruda）和纳武单抗（Opdivo）等免疫检查点药物或许就能够为癌症治疗领域带来新的突破，摄入这些药物的患者就能够看到自身机体的癌症完全消失了，而且X光片上也看不到任何癌症的踪迹。

当然，科学家们应该庆祝其在治疗癌症上的成就，但还必须面对一些患者会出现严重的反应，数十年的研究帮助研究人员取得了如今的成绩，如今科学家们正在更多地研究这些免疫疗法如何发挥作用以及为何会失败？

免疫疗法的工作机制

派姆单抗和纳武单抗是两种检查点免疫疗法抗体，其能够阻断癌细胞所产生的用来抵御机体免疫系统的阻塞屏障（检查点）来发挥作用，移除这些检查点后机体免疫系统就能够有效破坏癌症了。

如今这些药物在临床治疗上最大的成功就是用于治疗黑色素瘤，这类癌症一直能够对免疫疗法产生反应，在澳大利亚，单一剂量或组合性注射检查点免疫疗法抗体能够明显帮助治疗一半以上的黑色素瘤患者，而且这些疗法对于肾脏癌症和肺癌而言同样有效。在其它类型癌症的治疗中，检查点免疫疗法则能够有效治疗膀胱癌、头颈癌及霍奇金淋巴瘤，在大部分癌症中，仅有20%至30%的患者或获益，疗法的成功和失败往往也都阐明了检查点免疫疗法的工作机制。

这些疗法还能够帮助哪些人？

那些机体会遭受免疫细胞攻击的癌症患者往往会因检查点免疫疗法而获益，但很多癌症患者机体中往往缺乏相应的免疫细胞，因此移除癌细胞所产生的检查点似乎并不会给其病情带来帮助。这也就是为何改善检查点免疫疗法的首个策略是多样化地集合免疫系统使其攻击肿瘤，某些检查点免疫疗法药物，比如易普利姆玛就会以这种策略来发挥作用，其往往能够免疫癌症患者使其抵御肿瘤，并且教育患者机体的免疫系统如何应对癌症，并且招募免疫细胞来攻击肿瘤。

研究人员开发了一种类似的方法，即利用修饰化的病毒来感染并且促进免疫细胞“爆炸”，其能够直接被注射到癌细胞中，从而就能够驱动免疫细胞来攻击癌症，而这就是1896年首个使用的癌症免疫疗法的基础。因此，鉴别出机体中含有天然免疫亲润型癌症的少部分人群或许就能够帮助研究人员更好地鉴别出哪些患者能够使用检查点免疫疗法而获益，比如侵袭性乳腺癌患者在手术前需要进行化疗。

研究人员或许还能够鉴别出能够因检查点免疫疗法而获益的多种类型的癌症患者，比如这种疗法不能帮助多数肠癌和前列腺癌患者进行治疗；而其中一小部分机体中癌症DNA无法进行合适修复的患者往往会因这中疗法而获益。有效DNA修复的缺乏被称之为错配修复缺失，错配修复是细胞用来修复DNA的一种工具，缺失这类修复机制往往会促进癌症恶化从而对化疗并无反应。

大约三分之一的子宫癌、15%的肠癌、15%的胃癌患者机体中都存在错配修复缺失的现象，而利用检查点免疫疗法似乎就能够对这些癌症患者进行治疗。

未来如何改善免疫疗法？

尽管很多癌症患者能够因疗法而获益，但仍然会有一部分患者对检查点免疫疗法并无反应，如今研究人员正在进行多种临床试验来检测大量新型组合性的疗法；研究人员开发出了能够保护免疫细胞免于附近癌细胞释放的毒性化合物侵害的新型药物，当然了研究者也并未抛弃标准的癌症疗法，比如血液供给阻断药物、放疗或化疗等，这些疗法或许能够通过杀灭足量的癌细胞来帮助招募免疫细胞杀灭肿瘤。

是否每个癌症患者都应该接受检查点免疫疗法呢？当然，这些药物总体上来讲是安全的，尽管很多自身免疫疾病患者需要非常注意，这也是因为检查点免疫疗法会存在一定的副作用，即促进免疫系统过度激活，这就类似于自身免疫疾病了。目前研究人员面临着一项社会挑战，那就是费用的问题，在澳大利亚研究人员获得了很多用于癌症研究的资助，但药物的成本却在急剧上升，其中一种解决办法就是寻找更多的方法来筛选能因药物而获益的患者，因此研究者们就不能用昂贵的药物来治疗那些对药物并无反应的患者了。

检查点免疫疗法的开发让人欢欣鼓舞，未来研究人员还将通过更为深入的研究来开发更多能够有效治疗癌症患者的新型疗法。

参考资料：

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【2】Opdivo， Yervoy Combo Improved Survival in Advanced Melanoma Phase 3 Trial

【3】ClinTrial Refer

【4】FDA Approves Immunotherapy Drugs for Patients with Bladder Cancer

【5】FDA Approves Pembrolizumab for Head and Neck Cancer

【6】FDA Approves Talimogene Laherparepvec to Treat Metastatic Melanoma

【7】Germ of an Idea： William Coley's Cancer-Killing Toxins

【8】ASCO 2017： I-SPY 2 Trial： Combination of Pembrolizumab Plus Standard Neoadjuvant Therapy in High-Risk Breast Cancer

【9】Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade

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【10】Microsatellite Instability - Defective DNA Mismatch Repair： ESMO Biomarker Factsheet

【11】Primary， Adaptive， and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy

Cell

【12】Next-generation cancer drugs boost immunotherapy responses

【13】Phase Ib dose-finding study of axitinib plus pembrolizumab in treatment-na？ve patients with advanced renal cell carcinoma

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【14】Understanding Immunotherapy

【15】An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma

Cell     doi：10.1016/j.cell.2017.04.016

【16】Cancer immunotherapy drugs like Keytruda and Opdivo hold hope for some， but there’s still a way to go

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