一例他汀类药物致肝损害患者调脂稳斑治疗药物的选择

01 前  言

 他汀类药物是预防动脉粥样硬化性血管疾病（ASCVD）、稳定斑块、预防卒中的重要药物。有资料[1]中指出血脂异常的主要危害是增加ASCVD的发病危险，他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中均能显著降低心血管事件（包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性卒中等）危险，为了调脂达标，临床上首选他汀类调脂药物。然而，如何合理有效的使用他汀类药物存在争议。在中国人群中，安全性是使用他汀需要关注的问题，ALT异常是他汀类药物最常见的不良反应之一，ALT升高大于3倍正常上限的发生率约0.5%～2.0%，多发生在用药前三个月内，呈剂量依赖性。此例患者合并糖尿病、高血压，因彩超提示颈动脉硬化给予他汀类药物降脂稳斑，用药一周后发生肝药酶急速升高，下面关于降脂治疗及药物选择，结合该病例及相关指南、文献进行分析。

02 病史简介

患者男，59岁，因“1月前无明显诱因出现胸痛，主要表现为胸骨后刺痛，休息可缓解，伴头晕”。既往有1年高血压病史，服用琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg qd、盐酸曲美他嗪片 20mg tid、氯沙坦钾片50mg qd血压控制在110～120/60～70mmHg。患者2+月前在成都中医大学住院治疗，期间出现呼吸心跳骤停，行胸外按压、气管插管等治疗，诊断为“病毒性肺炎、急性呼吸窘综合征、脓毒性心衰、慢性阻塞性肺病急性加重、高血压性心脏病”经过对症治疗后好转出院，且住院期间发现血糖升高，空腹血糖10.15mmol/L，完善相关检查后诊断为“2型糖尿病”，给予重组人胰岛素注射液治疗后自诉血糖控制可，出院后未再使用胰岛素，未再规律监测血糖。既往有高脂血症病史，无传染病史、输血史。吸烟40+年，20支/天，已戒2+月，偶饮酒。其母亲有高血压、糖尿病病史。

03 治疗经过

体格检查：T：36.3℃， P：75次/分， R：20次/分， BP：106/68mmHg，慢性病容，双侧足背动脉搏动减弱，腹壁反射正常，四肢肌张力正常。

辅助检查：颈部血管彩超提示：双侧颈动脉粥样硬化伴斑块形成；随机血糖：34.26mmol/L；血脂：TC 5.6mmol/L、TG 4.64mmol/L、LDL-C 3.57mmol/L、HDL-C 0.79mmol/L；肝功能：AST 26U/L、ALT 54 U/L；肾功能：eGFR 81.8ml/min。

入院诊断：1、高血压病3级 极高危 高血压性心脏病；2、2型糖尿病 糖尿病性周围神经病；3、双侧颈动脉粥样硬化伴斑块形成。

治疗经过：入院第1天予以重组人胰岛素注射液，早中晚餐前各10U、甘精胰岛素20U睡前皮下注射、盐酸二甲双胍片 0.85g bid降糖；琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg qd、盐酸曲美他嗪片 20mg tid、氯沙坦钾片50mg qd控制血压；辛伐他汀片 40mg qn调脂稳斑。住院第9日复查肝功能，AST 324U/L 、ALT 322U/L、ALP 167 U/L、r-谷氨酰转肽酶GGT 340U/L、TBA 11.6 umol/L 、5-NT 21.6 U/L、TC 3.46mmol/L、TG 2.39mmol/L、LDL-C 2.55mmol/L、HDL-C 0.84mmol/L。查肝炎全套、免疫全套、肝胆脾胰彩超、肿瘤全套，提示阴性结果。药师考虑肝功能受损是由药物引起的，在患者目前使用的药物中排查，发现辛伐他汀片有致肝功能损害的可能，故停用辛伐他汀片，加用多烯磷脂酰胆碱注射液（232.5mg）20ml qd静脉滴注、复方二氯醋酸二异丙胺注射液（4ml）80mg qd静脉滴注保肝治疗。7天后复查肝功，转氨酶AST 28U/L、ALT 90U/L，肝功能逐渐恢复。

04 分析与讨论

1.致肝损伤的可能药物及关联性分析

辛伐他汀片 40mg  qn

琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg qd 长期服用（自备）

药物性肝损害表现与各种肝病的表现相同，可表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。药物性肝损害均有一定的潜伏期。该患者在使用正常剂量药物过程中，出现ALT>8ULN，可定义为肝损害。经过查阅已使用药物的说明书，发现已知对肝损害的药物有辛伐他汀片、琥珀酸美托洛尔缓释片均可引起转氨酶升高。根据用药不良反应关联性评价：一、患者出现肝酶升高是使用辛伐他汀片7天后，有合理的时间关系；二、辛伐他汀片的说明书中有报告肝酶升高的不良反应；三、停用辛伐他汀片后，经过保肝治疗7天后患者的肝酶（ALT）下降72%；四、①患者没有其他可以导致肝酶升高的疾病（病毒性肝炎、自身免疫性肝损伤、酒精肝、脂肪肝等其他肝脏疾病均为阴性），②琥珀酸美托洛尔缓释片虽然有导致肝酶升高的报道，但患者长期服用该药与肝酶升高并没有时间相关性，并且出现肝酶升高后并未停用，因此可排除该药导致的肝酶升高。由此得出，患者辛伐他汀片导致肝酶升高的不良反应为很可能。

2.他汀致肝损害的可能机制及类型

 他汀类药物通过抑制体内胆固醇合成过程中的羟甲戊二酰辅酶（HMG-CoA）还原酶，促进低密度脂蛋白（LDL）的代谢和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的浓度，除此之外还有抗炎、稳定斑块、改善内皮细胞功能、改善左心室功能以及抑制免疫反应等效应。    他汀类药物肝损害的机制[3]：①药物本身的毒性有关。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等为亲脂性药物 , 在肝脏主要经细胞色素P450同工酶3A4代谢,大剂量可增加肝损害发生率。普伐他汀、瑞舒伐他汀为亲水性药物,主要经CYP2C9和CYP2C19代谢,这些药物剂量与肝损害发生率无明显关系。②继发性效应。由于他汀类药物的作用机制是抑制HMG-COA还原酶,抑制HMG-COA向甲羟戊酸的转化,降低线粒体中辅酶Q10的浓度,因而使细胞DNA氧化损害、ATP合成不足,导致细胞能量耗竭而死亡。③免疫机制。在他汀类药物致肝损害的患者中检测到抗核抗体和抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体和M2抗体,提示可能与免疫有关。④其他机制。可能是因该类药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏。也可能与以下一些原因有关：（1）肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应；（2）合并脂肪肝；（3）同时使用可能导致肝酶升高药物；（4）大量饮酒等。

有资料[4]对于药物性肝损伤（DILI）按受损靶细胞类型的分类分型，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。（1）肝细胞损伤型：ALT≥3ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。该患者ALT 8.05ULN、R=6.51，考虑为肝细胞损伤型。

3.患者的肝损害治疗及转归

指南[5]中DILI的治疗原则：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑和同类药物；（2）充分权衡停药引起原发疾病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。根据美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则[6,7]，出现血清ALT或AST>8ULN考虑停用肝损伤药物。

    多烯磷脂酰胆碱可提供高剂量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，而且功能上优于后者。它们主要是进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞及细胞器膜相结合，另外，这些磷脂分子尚可分泌入胆汁。主要具有以下几项生理功能：通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常、调节肝脏的能量平衡、促进肝组织再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式、稳定胆汁。

复方二氯醋酸二异丙胺注射液可以改善肝细胞的能量代谢，通过促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动之主要动力的Na+-K+-ATP酶的活性；促进受损肝细胞的功能修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率；提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝功能恢复创造条件。

结合该病例，该患者ALT/ULN为8倍，因此临床药师建议，首先停用辛伐他汀片，其次给予多烯磷脂酰胆碱注射液（232.5mg）20ml qd静脉滴注、复方二氯醋酸二异丙胺注射液（4ml）80mg qd 保肝治疗7天后复查肝功转氨酶AST 28U/L、ALT 90U/L，肝功能逐渐恢复。

4.他汀作为一线降脂药，如果肝损伤后不能使用，是否有同类药替代？

中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[1]中提到总体心血管危险评估：依据ASCVD发病危险程度采取不同强度的干预措施是血脂异常防治的核心，在进行危险评估时，已诊断ASCVD者直接列为极高危人群，推荐LDL-C应＜1.8mmol/L。ASCVD患者逆转斑块他汀治疗专家共识（2015版）[2]提到他汀类药物能显著降低LDL-C并升高HDL-C逆转斑块，在AS形成过程中，既存在LDL-C将胆固醇运输至血管壁，也存在HDL-C将血管壁内胆固醇转运回肝脏的逆向转运，进而显著降低ASCVD的发生和发展的风险。

不同他汀类药物所致肝损害的发生率、肝损害类型等可能存在差异[8]。阿托伐他汀所致肝损害发生率为0.7%，发生率与剂量有关，10mg/d时为0.2%，80mg/d时为2.3%；洛伐他汀20mg/d时肝损害发生率为0.1%～0.6%，但≥80mg/d时可升至1.5%～5%；辛伐他汀40mg/d时肝损害发生率为0.9%，80mg/d时为2.1%；氟伐他汀20mg/d时肝损害发生率为0.2%，80mg/d时为2.7%；普伐他汀的肝毒性较小，肝损害发生率为1.3%，且一般发生在开始治疗后2个月以内，停药2个月肝功能即可恢复正常。阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀为亲脂性药物，在肝脏主要经细胞色素P450(CYP)同工酶3A4代谢，这些药物所致肝损害与剂量明显相关。普伐他汀、瑞舒乏他汀为亲水性药物，不需要CYP3A4代谢，这些药物所致肝损害与剂量的关系不明显。

结合该病例，该患者目前肝酶达到停药标准的应予以停药。药师建议，待肝酶正常后再考虑是否减量或换用其他对肝脏毒性较小的他汀（普伐他汀、瑞舒伐他汀）治疗。

05 药学监护

根据指南建议[9]，他汀治疗过程中若出现肝酶轻度升高小于3倍ULN，且患者无相关临床表现以及肝脏损害的其他证据，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常，建议每4～8周重复检测肝功能。若肝酶呈现进行性增高且超过3倍ULN，或出现肝脏损害的其他临床症状且无其它原因可解释，则应考虑减小他汀用药剂量甚至停药，必要时予以保肝药物治疗。

06 小 结

在临床实践中，不应将肝脏转氨酶轻中度升高作为拒绝使用他汀的依据。如果患者没有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高和（或）凝血酶原时间延长等器质性肝损害证据，应积极充分的使用他汀治疗。对于此类患者，在他汀治疗过程中需加强监测，在服药4～8周后复查转氨酶水平，只要后者无进行性升高（≥3倍正常上限），则应继续用药。对于肝酶达到停药标准的应予以停药，待肝酶正常后再考虑是否减量或换用其他对肝脏毒性较小的他汀（普伐他汀等、瑞舒伐他汀）治疗。

本文首发：耀事帮药护资料互助平台

本文作者：漆磊，威远县人民医院，全科临床药师

责任编辑：医小帮

参考资料：

1.中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]. 中国循环杂志, 2016, 31(10):15-35.

2.廖玉华, 程翔, 黄恺,等. ASCVD患者逆转斑块他汀治疗专家共识[J]. 临床心血管病杂志, 2015(1):1-5.

3.黄伟.他汀类药物引起肝损害的临床分析[J].中国实用医药,2016,11(12):163-164.

4.Tajiri K, Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury［J］. World J Gastro-enterol, 2008, 14( 44) : 6774-6785实用医药,2016,11(12):163-164.

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6.Ford R, Schwartz L, Dancey J, et al. US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry:Drug-Induced Liver Injury—Premarketing Clinical Evaluation . Eur J Cancer, 2009 ,45(2):268-274.

7.茅益民，刘晓林，陈成伟. 2013 年美国 FDA 药物性肝损伤指南介绍. 肝脏, 2013, 18(5): 325-330

8.邓华, 雷招宝. 他汀类药物引起的肝损害[J]. 药物不良反应杂志, 2012, 14(2):88-92.