不要小看细节，细节决定成败！
2型糖尿病治疗不但要降糖，更要注意护心这已是目前医学界的共识。近年大量研究证实目前临床应用的两类新型降糖药可以显著降低2型糖尿病患者特别是合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者的急性心肌梗死、卒中和心血管死亡的发生率。这两类新型降糖药因其具有良好的护心作用而倍受关注。
这两类新型降糠药医学上分别被称之为SGLT-2抑制剂和GLP-1RA降糖药，公众听起来好像比较陌生，但说起具体常用药物公众则耳熟能祥。
SGLT-2抑制剂常用的药物有恩格列净、坎格列净、达格列净。为叙述方便，以下简称为列净类降糖药或列净制剂。常用的GLP-1RA类降糖药物有度拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、司美格鲁肽。为叙述方便，以下简称肽类降糖药或肽类制剂。
一、什么样的患者该应用列净制剂或肽类降糖药物？
目前来看，这两类药物带来的心血管保护作用均较为明显，这对2型糖尿病合并心血管疾病的患者是很大利好。符合以下情形的2型糖尿病患者可启用这两类药物[1]：
（1）2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的患者可应用列净制剂或肽类制剂；
（2）2型糖尿病患者目前治疗方案中不包含列净制剂或肽类降糖药物的，如临床诊断患有动脉粥样硬化性心血管疾病可应用列净制剂或肽类降糖药物，如临床诊断患有糖尿病肾病和/或心力衰竭可应用列净制剂；
（3）动脉粥样硬化性心血管疾病患者临床诊断发现合并2型糖尿病时可应用列净制剂或肽类降糖药物，糖尿病肾病和/或心力衰竭患者临床诊断发现合并2型糖尿病时可应用列净制剂；
（4）因动脉粥样硬化性心血管疾病事件入院的2型糖尿病患者，出院（密切门诊随访）时可应用列净制剂或肽类降糖药物；
（5）因心力衰竭入院的2型糖尿病患者，出院（密切门诊随访）时可应用列净制剂；
（6）合并严重肾脏病的2型糖尿病患者可应用列净制剂或在肾小球滤过率（eGFR）<30ml/（min·1.73m2) 时可应用肽类降糖药物；
（7）2型糖尿病患者确认具有动脉粥样硬化性心血管疾病高风险时可应用列净制剂或肽类降糖药物，确认具有心力衰竭高风险时可应用列净制剂。
二、启用列净或肽类降糖药物之前，是否需要服用二甲双胍？
目前没有证据表明这两类药物的心脏保护作用因患者启用前是否服用二甲双胍而有所不同。
目前的美国糖尿病协会(ADA）治疗指南继续推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者降糖的一线治疗。但最新的欧洲糖尿病治疗指南建议对于新诊断的2型糖尿病合并心血管疾病或具有高心血管疾病风险的患者，可以在二甲双胍之前首先启用列净制剂或肽类降糖药物治疗［2］。
也可以参照欧洲糖尿病初级保健学会2型糖尿病基层管理指南推荐，大多数2型糖尿病合并心血管疾病或心血管疾病高危的患者可以直接启动二甲双胍联合列净制剂或肽类降糖药物作为首选方案［3］。
三、列净和/或肽类降糖药物能否用于糖化血红蛋白水平控制良好患者的心血管保护？
启用列净制剂或肽类降糖药物降低心血管事件风险不应取决于糖化血红蛋白水平。然而，对于糖化血红蛋白水平控制良好且正在使用胰岛素、磺脲类或格列奈类降糖药的患者，启用列净制剂或肽类降糖药物方案应该考虑到可能会导致低血糖发生率增加，应对原来使用的药物剂量进行调整以避免低血糖。
另外，在加入列净制剂或肽类降糖药物后，应继续努力达到血糖和血压的治疗目标，坚持调脂、抗血小板、抗栓和戒烟等危险因素防治措施。
四、是否可以同时使用列净制剂和肽类降糖药物？
研究显示随机分配的达格列净联合艾塞那肽治疗组比达格列净单药组和艾塞那肽单药组获得了更大的降压和减重效果［4］。随机、安慰剂对照试验结果显示度拉鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽联合列净制剂治疗可以使患者获得更明显的降糖效果［5］。
虽然到目前为止，还没有联合使用列净制剂和肽类降糖药物对心血管预后影响的研究，但从作用机制和临床疗效来看，二者的降糖机制具有互补性，非降糖作用具有叠加性，两药联合使患者得到心血管保护也应是合理的。
目前欧洲和美国的2型糖尿病管理指南均有二者联合使用的降糖治疗方案推荐。但我国尚未开展二者联合治疗的适应证研究。另外，两种药物的联合应用也可能会增加患者的经济成本。因此，二者是否联用，不但要考虑病情需要，还要考虑患者的经济条件及个人意愿。
五、当心列净制剂引起的外生殖器、泌尿系统感染
列净制剂可能增加生殖器真菌感染的风险（念珠菌性阴道炎，阴茎炎）。所有用药患者应加强个人会阴部卫生来降低感染风险。虽然这些感染通常不严重，并且可以通过短期应用抗真菌药物治愈，但对有免疫功能低下等感染高风险的患者，应进行用药前教育和严密监测。
尽管接连有接受列净制剂治疗的患者出现需要住院治疗泌尿系统感染的报道，但一些大型临床研究表明列净制剂与安慰剂之间的泌尿系统感染发生率并没有差异。
还有极个别的列净制剂上市后报告患者出现会阴坏死性筋膜炎，导致美国食品与药品管理局（FDA）要求在列净制剂处方说明中添加相关警告。但这些罕见且严重的感染是否与列净制剂的使用有因果关系尚不清楚。
总体来说，女性较男性更容易发生列净制剂相关的泌尿、生殖系统感染，对具有高感染危险人群应加强相关监测，一旦发生应立即向泌尿科/妇科医生寻求帮助。
六、当心列净制剂引起的酮症酸中毒
服用列净制剂的患者可能在没有明显高血糖的情况下发生酮症酸中毒，不过更为常见的酮症酸中毒还是伴随有中重度的血糖升高。
多项大型随机对照试验中，列净制剂导致2型糖尿病患者发生酮症酸中毒的风险均相对较低，尤其是那些不需要胰岛素治疗的患者。但随着列净制剂用于1型糖尿病患者治疗的申请获批，酮症酸中毒的报道越来越多。
这可能与胰岛素停药、碳水化合物摄入限制过于严格、软饮料摄入过多等因素有关。因此，患者在启用列净制剂前应掌握好适应证，确保列净制剂不用于伴有反复酮症酸中毒病史、酮症酸中毒初期症状或碳水化合物摄入严格限制的患者。
应尽量避免一些诱发因素，如停用胰岛素、应用泼尼松、脱水、血糖控制不佳等。
为了避免发生酮症酸中毒，启动列净制剂时应尽量避免每天胰岛素总量减少超过20%。仅用口服降糖药物治疗的患者发生血糖正常型糖尿病酮症酸中毒的风险较低。
采用复杂胰岛素治疗方案或不稳定型糖尿病患者应与临床医生详细讨论增加列净制剂的方案。有酮症酸中毒体征或症状的患者，如呼吸困难、恶心、呕吐和腹痛，应该停用列净制剂并立即就医。
七、低血糖问题
应用胰岛素或胰岛素促泌剂（如磺酰脲类或格列奈类）的患者，特别是在糖化血红蛋白已经很好地控制在基线水平时，在添加列净制剂或肽类降糖药物时，应警惕有发生低血糖的风险。
在这些患者中，停止或减少使用磺脲类或格列奈类药物或适度减少每日总胰岛素剂量（≤20%）可降低低血糖的风险。
胰岛素或胰岛素促分泌剂的剂量调整应针对每个患者的需要和要求量身定制。复杂的胰岛素治疗方案或不稳定型糖尿病患者应与临床医生详细沟通制定调整方案。
建议这些患者在开始使用列净制剂或肽类降糖药物后的前3~4周密切进行血糖水平自我监测。相比之下，在不使用胰岛素或胰岛素促泌剂的患者中，添加列净制剂或肽类降糖药物并没有明显增加低血糖的风险。
八、肽类降糖药物所致消化道反应的处理
患者短暂的恶心呕吐是肽类降糖药物的一种相对常见的不良反应。
可以通过几种方法减轻反应：（1）从最低剂量开始，根据药物说明建议逐渐增加剂量，当恶心感明显时停止剂量增加，或者减小剂量；（2）低脂饮食也会减少恶心感；（3）在接受这类降糖药物治疗的患者中恶心感通常是自限性的，并不意味着胃肠道有病理性改变，然而对于临床上有胃轻瘫的患者，使用这类药物时仍应谨慎；（4）如果停止这类药物治疗后再次启动，应再次从最低剂量开始，并逐渐提高剂量，以避免复发性恶心和呕吐。
九、肽类降糖药是否可与“列汀”类降糖药联合使用？
“列汀”类降糖药包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、吉格列汀和替格列汀等等，也是一类较为新型的降糖药物。
这类降糖药物不应与肽类降糖药物联合应用。因为这两类降糖药物均是通过胰高血糖通路发挥降糖作用，而且目前还没有将二者联合使用的研究报道。
参考文献
[1]苏工，高明喜，杨红霞.2020年美国心脏病学会《降低2型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识决策路径》解读：降糖更要护心[J].中国全科医学，2021，24（5）：509-516.
[2]COSENTINOF，GRANTPJ，ABOYANSV，etal．2019ESCGuidelinesondiabetes，pre-diabetes，andcardiovasculardiseasesdevelopedincollaborationwiththeEASD［J］．EurHeartJ，2020，41（2）：255-323．DOI：10.1093/eurheartj/ehz486.
[3]SEIDUS，COSX，BRUNTONS，etal．Adiseasestateapproachtothepharmacologicalmanagementoftype2diabetesinprimarycare：apositionstatementbyPrimaryCareDiabetesEurope［J］．PrimCareDiabetes，2020，S1751-9918（20）30189-3．DOI：10.1016/j.pcd.2020.05.004．
[4]FRÍASJP，GUJAC，HARDYE，etal．Exenatideonceweeklyplusdapagliflozinoncedailyversusexenatideordapagliflozinaloneinpatientswithtype2diabetesinadequatelycontrolledwithmetforminmonotherapy（DURATION-8）：a28week，multicentre，double-blind，phase3，randomisedcontrolledtrial［J］．LancetDiabetesEndocrinol，2016，4（12）：1004-1016．DOI：10.1016/S2213-8587(16)30267-4．
[5]LUDVIKB，FRÍASJP，TINAHONESFJ，etal．Dulaglutideasadd-ontherapytoSGLT2inhibitorsinpatientswithinadequatelycontrolledtype2diabetes（AWARD-10）：a24-week，randomised，double-blind，placebocontrolledtrial［J］．LancetDiabetesEndocrinol，2018，6（5）：370-381．DOI：10.1016/S2213-8587(18)30023-8．
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