肾病患者生娃要点，一文理清！
患者，女，28岁，因“停经4周”入院，要求终止妊娠。既往有轻度系膜增生性肾小球肾炎病史4年，血肌酐56μmol/L，请肾内科协助诊断患者是否可以继续妊娠。
由上述可知，这位慢性肾脏病（CKD）患者，进入了女性的一种特殊生理状态，即妊娠。妊娠会使女性代谢、激素水平等发生一系列重大变化，这种变化也可能会使患者原本稳定的肾脏疾病复发、甚至加重。接下来和读者分享一下妊娠对CKD的影响及妊娠期药物调整、特殊状态妊娠的相关问题。
妊娠对CKD患者的4大影响
▌对肾脏结构的影响
伴随着妊娠的来临，肾脏的结构及功能都会发生显著改变。妊娠期肾脏会增大，超声检查发现此时女性肾脏体积较妊娠前增加30%，主要原因为肾脏血管容积的增加、集合系统扩张和肾小球肥大等。其中最显著的变化为集合管扩张，可能与激素水平的变化有关，多发生在妊娠期的前1/3，在产后一周肾脏体积会恢复正常[1]。
▌高滤过状态
由于妊娠使肾脏有效血浆流量和肾小球滤过率明显增加、循环容量增加、新陈代谢增强，此时的肾脏处于一种高灌注、高滤过状态，母体及胎儿代谢产物亦相应增加，血肌酐、尿素氮和血尿酸的水平较前下降。正常来说，血肌酐水平在妊娠早期会下降10%，晚期下降30%，持续整个妊娠期。因而，如果妊娠期患者的血肌酐水平没有较之前下降，反而升高，即使还在正常范围内，也可能已经出现了肾脏损害[2]。
▌高凝状态
正常妊娠时，孕妇血液中的纤维蛋白原、部分凝血因子均有不同程度升高，使孕妇的血液处于高凝状态，这本是人体为预防分娩时出血的一个有利因素，但这种高凝状态会加重肾脏病情的进展。
▌免疫反应
妊娠时，为了适应胎儿的生长发育需要，母体的免疫反应较非妊娠时降低。此时免疫性肾小球疾病也许不会恶化，但在妊娠结束后，由于免疫反应的恢复，疾病反而容易加重。
CKD患者妊娠期如何进行药物选择？
▌降压药物
CKD患者妊娠会导致血压上升，或原有高血压患者血压进一步增高，导致胎儿出现血供不足、缺氧和营养物质缺乏，甚至引起胎儿宫内生长发育受限、胎盘早剥甚至死胎。
妊娠期血压的理想目标：120-140mmHg/70-90mmHg，并需定期监测。血压过低会引起胎盘灌注过低，从而影响胎儿生长发育。
研究显示，血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂均具有致畸风险。在孕早期使用时易致胎儿心血管、中枢神经系统发生先天畸形；孕中晚期使用时新生儿病死率可达25%。所以，应在计划妊娠前半年停用此类药物，并改用其他类降压药。且应用此类药物时尽量采取避孕措施。
妊娠期间可安全使用的降压药物首选拉贝洛尔。若不耐受，可改选硝苯地平若拉贝洛尔和硝苯地平均不耐受时，可选用甲基多巴[2]。
▌糖皮质激素
建议CKD妊娠期患者应在病情得到稳定控制的基础上，可采取小剂量激素维持治疗，定期监测病情变化，调整激素用量，降低母婴不良妊娠结局的发生率。若CKD妊娠患者必须服用糖皮质激素，每日用量应减到10-15mg。
对于狼疮肾炎患者，妊娠前应确保病情稳定至少半年以上，每日服用泼尼松用量不超过10mg，并维持肾功能正常。一般母体剂量10%的泼尼松会进入胎儿体内，所以总体来说不会对胎儿产生影响。但应避免长期大剂量使用，否则易加大胎儿发生唇腭裂的风险，以及增加糖尿病、高血压、子痫前期、胎膜早破等风险[2]。
▌免疫抑制剂
对于CKD妊娠患者，小分子免疫抑制剂如抗代谢药物（硫唑嘌呤）、钙调素拮抗剂（环孢素A、他克莫司、雷帕霉素等）是相对安全的，但在使用时需密切监测体内药物浓度。硫唑嘌呤可导致胎儿畸形，但因硫唑嘌呤无法在人类胎儿肝脏中代谢为其活性形式，因此不会有致畸作用，妊娠期可以使用<2mg/（kg·d）的硫唑嘌呤[3]。
妊娠期由于他克莫司和环孢素A在体内分布的变化，为使潜在的药物毒性降低，需谨慎滴定药物浓度，逐渐增加药物剂量至妊娠前的20%～25%。
核苷酸合成抑制剂（环磷酰胺、霉酚酸酯、来氟米特等）类药物对胎儿有潜在的致畸风险，可抑制骨髓生长、导致胎儿畸形，故当禁用。
另外，如蛋白类（如抗胸腺细胞球蛋白等），该类药物有进入胎盘的风险，故应慎用。
中药类如雷公藤、大黄提取物等，有性腺抑制、肝毒性、骨髓抑制的风险，应禁用。
关于羟氯喹，该药可通过胎盘，在胎儿组织中沉积，影响胎儿器官正常发育。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南显示若狼疮肾炎患者在妊娠前未服用羟氯喹治疗，则不建议患者在孕期服用，但若妊娠前已使用羟氯喹，应在妊娠期间继续服用羟氯喹，否则停药后引起狼疮肾炎的复发和患者流产的概率远大于该药引起的胎儿畸形。
▌抗凝剂
CKD妊娠患者可选用各种低分子量肝素，此类药物无法穿过胎盘、体内半衰期较长、血小板减少发生率低，妊娠期间使用有较高安全性。低分子量肝素和小剂量阿司匹林可作为妊娠期预防血栓的首要治疗药物；华法林可通过胎盘，在妊娠时可能会造成胎儿器官发育畸形，应禁用。双嘧达莫、氯吡格雷等也不建议使用。
▌其他药物
CKD妊娠妇女应选择低胎盘通透性和低肾毒性的抗菌药物。有关研究显示妊娠期感染性疾病的患者常用抗菌药物以第3代头孢菌素类为主[4]。大环内酯类、青霉素类、酰胺酶类及林可霉素类在临床上有较高的安全性。且红霉素除了依托红霉素禁用外也是安全的；酮康唑、氟康唑、克拉霉素、甲硝唑应谨慎使用；强力霉素和四环素禁止使用。
降脂药物可能会对胎儿中枢神经系统的发育有致畸作用，除非患有严重高脂血症，否则该类药物应禁止使用。
非甾体类抗炎药在孕晚期使用可使动脉导管过早闭合，故应避免服用。CKD患者妊娠时促红细胞生成素（EPO）比较缺乏，通常需要增加剂量，因此CKD妊娠患者应及时补充EPO和铁剂，使血红蛋白维持在100-110g/L[2]。
特殊状态患者的妊娠建议
▌肾移植术后患者妊娠
肾移植孕妇妊娠期有早产、低出生体重儿、子痫前期、子痫等妊娠并发症的风险，增加时肾功能恶化的风险。因此，建议此类患者妊娠的条件为：①肾移植术后1-2 年，年龄＜30岁，身体健康情况良好，产科无特殊情况。②肾功能良好，无高血压，血肌酐＜180μmmol/Ｌ，蛋白尿＜1g/24h。③无排异反应，免疫移植药物用量少[5]。
▌血液透析和腹膜透析
血液透析患者妊娠成功的关键在于充分透析。研究显示，透析持续时间＜20h/周时，新生儿存活率仅为48%；透析持续时间＞37h/周时则为85%。强化血液透析可最大限度提高患者生育能力，改善妊娠结局。
腹膜透析患者妊娠率低于行血液透析的患者。因为随着孕周增加，子宫随之增大可能压迫腹透置管，从而减少腹透面积导致妊娠后期患者难以承受增高的腹内容量，可能还会有发生腹膜炎，引流管阻塞及渗漏等风险。且腹透本身还会有导致腹部损伤、胎膜剥离、羊水过多及宫内胎儿死亡等的可能。每次减少腹透液量（1.5L），每天增加腹透次数（5-7次），同时增强营养、控制血压、改善贫血、纠正酸中毒及强化母儿监护，正在腹透的患者也能成功分娩[2]。
该患者可以妊娠吗？
那么，现在来评估这个会诊患者到底适不适合妊娠，我先让妇产科医师完善了一下相关检查，回报如下：
血常规：红细胞计数4.5×1012/L，血红蛋白115g/L，血小板187×109/L。
尿常规：尿比重1.010，蛋白质（+-），沉渣红细胞0个/μl。
生化分析：白蛋白38.5g/L，肌酐56μmol/L，尿素氮96.5mmol/L。
24小时尿蛋白定量：483.44mg/24h.
其余检查回报也均正常。
使用药物：醋酸泼尼松片10mg/d已维持1年。曾服用厄贝沙坦片，但因血压偏低，无法耐受，已停用5月余。
评估患者的状况后，告知患者可以继续妊娠，现用药物不会影响胎儿，并建议患者定期到妇产科及肾内科门诊就诊，由专科医师会为患者的整个妊娠周期保驾护航。
[1]王海燕.《肾脏病学》第3版[M],北京市，人民出版社，2016：2272.
[2]何珍，徐贺朋，周文平，等. 慢性肾脏病妊娠期治疗的研究进展[J].中国医药科学，2021，11（5）：44-47.
[3]Hladunewich MA，Melamad N，Bramham K.Pregnancy across the spectrum of chroinc kidney disease[J].Kidney Int，2016，89（5）：995-1007.
[4]高丽娜，王杰，李贤，等 . 妊娠期感染性疾病患者抗菌药物使用情况及对母婴结局的影响 [J]. 中国药业，2020，29（10）：124-126.
[5]Xu LG，Han S，Liu Y，etal.Timing conditions and complications of post-operative conception and pregnancy in female renal transplant recipients[J].Cell Biochem Biophys，2011，61（2）：421-426.
本文首发：医学界肾病频道 本文作者：李响 审核专家：李青教授 责任编辑：小当当
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