什么是双碳青霉烯联合治疗方案？
碳青霉烯类抗菌药物为非典型 β 内酰胺类抗菌药物，常用药物包括美罗培南、厄他培南等，具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点。由于与青霉素结合蛋白亲和力强，能够有效渗透细菌外膜，目前认为碳青霉烯类抗菌药物是治疗多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）引起严重感染的首选药物之一。
自 20 世纪 90 年代末首例碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）感染被报道以来，该类细菌的检出率逐年升高，并出现泛耐药或全耐药，导致感染该类细菌的患者无药可用。因此，以双碳青霉联合治疗方案（DCT）被学者提出，为临床用药提供了新思路。本文以关键词「双碳青霉联合」进行文献检索并归纳整理。
对于双碳青霉烯治疗的作用机制
仍存在不同的看法
1、消耗碳青霉烯酶
产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）于 1996 年在美国首次被发现。2011 年，BULIK 等 [1] 通过对产 KPC 酶肺炎克雷伯菌感染小鼠模型注射厄他培南及多尼培南，证明厄他培南联合多尼培南的双碳青霉烯联合疗法对产 KPC 酶肺炎克雷伯菌感染的控制强于多尼培南单一疗法。
通过这项研究，研究人员推测，联合治疗方案较单一治疗方案的疗效增强，可能由于厄他培南和碳青霉烯酶之间的相互作用。由于碳青霉烯酶对厄他培南的亲和力显著高于其他碳青霉烯类药物，因此厄他培南可作为一种「自杀性抑制剂」消耗碳青霉烯酶，使另一种活性较强的碳青霉烯类药物发挥杀菌作用，从而达到清除耐药菌的目的。
注：Dori-多尼培南；Erta-厄他培南
图源：参考文献 [1]
2、降低预接种数量
然而，2012 年，Thomson 等 [2] 通过另一个实验对 BULIK 等的研究提出质疑。
描述了两项研究，一项是体外试验（化学疗法模型），另一项是体内试验（免疫功能正常的小鼠大腿感染模型），两者都使用了单一的 KPC-3 阳性肺炎克雷伯菌分离株。
◆ 在化学模型中，多尼培南和厄他培南单独使用和联合使用均可迅速减少细菌数量，并且在联合使用的情况下，细菌的繁殖被延迟。
◆ 在小鼠大腿感染模型中，与单用多尼培南相比，多尼培南联合厄他培南「在统计学上显著降低了细菌密度」。
上述数据得出的结论表明，与碳青霉烯类单一疗法相比，碳青霉烯类联合疗法具有更高的疗效，这可能由于单用厄他培南能够快速杀菌，使细菌总量下降后再联合多尼培南从而展现强大杀菌活性，这是因为碳青霉烯类对产 KPC 菌株的活性随着细菌接种密度的降低而显著增强，而并非厄他培南「自杀底物」作用所致。
当然，无论哪种作用机制，最终还需要更多的体外研究和临床研究数据来支持。
双碳青霉烯类协同作用
与什么因素相关？
许多研究提出双碳青霉烯的疗效与组合类型、菌株产碳青霉烯酶基因亚型等因素有关。
国内相关文献如《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌诊治与防控专家共识 2021 版》 [3] 中指出：
◆ 当对碳青霉烯类的最低抑菌浓度（MIC）≤ 8 mg/L 时，以碳青霉烯类为基础的联合方案对 CRE 有较好的协同作用，含碳青霉烯类的两药或三药联合方案要优于替加环素、多黏菌素或磷霉素的单药应用；
◆ 当菌株对碳青霉烯类的 MIC > 8 mg/L 时，不再建议选用含碳青霉烯类的联合用药方案。
那么：
其他碳青霉烯类药物为基础是否能产生协同作用？
产碳青霉烯酶不同基因亚型是否有影响？
在 2016 年发表的研究中，Poirel 等 [5] 分析了不同碳青霉烯联合对于不同类型肺炎克雷伯菌株体外活性，结果显示，所有 DCT 方案均没有发现对 NDM-1（包括同时产 OXA-48）菌株有协同作用，未观察到美罗培南/厄他培南的协同作用；但对产 KPC-2 菌株有协同作用，且双碳青霉烯组合的疗效可能取决于组合的类型，含有亚胺培南或多尼培南的方案似乎更有效果。
2018 年，Galani 等 [6] 评估了双碳青霉烯组合对产生 OXA-48 的肺炎克雷伯菌临床分离株的体外活性，与单一药物相比，含亚胺培南的组合在低于抑制浓度的情况下也显示出很强的体外活性。
而关于以美罗培南为基础的治疗方案，近年也有相关研究。
Fredborg 等 [7] 在发表于 2017 年的研究中评估了 10 种美罗培南双重和三重组合对 5 种最常遇到的产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的体外协同活性，微量肉汤稀释法表明，美罗培南与厄他培南联合方案是二联组合中最有效的方案；美罗培南、多黏菌素与利福平的联合方案在三联用药中的增效作用最强。
2022 年，国内研究人员 [8] 为了评价美罗培南联合厄他培南体外协同作用，从中国 12 个省市收集 203 株碳青霉烯耐药菌株（主要为 KPC-2、OXA-232、NDM、IMP），并通过棋盘法评价联合方案对四种主要基因型菌株的协同作用。结果发现美罗培南联合厄他培南对 IMP、NDM 菌株的协同作用远高于 KPC。该研究也提出，考虑到多黏菌素类的肾毒性或者替加环素耐药的情况，对于由 MIC 较低的 CRE 引起的感染，美罗培南联合厄他培南可作为替代疗法。
基于上述研究结果，厄他培南并非唯一的选择。不同联合方案可致不同结果，而这可能与相关 β-内酰胺酶的表达或对单药的敏感性有关 [9] 。因此，目前单凭碳青霉烯酶的亚型无法预测协同作用，还需要通过大量临床研究支持。
双碳青霉烯联合治疗
在实际临床应用中的表现
2013 年，Giamarellou 等 [10] 首次报告通过 DCT 方案治疗感染碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CR-KP）患者的案例，3 例患者均从血培养或尿培养中分离出产 KPC-2 的 CR-KP，予厄他培南与大剂量美罗培南或多尼培南的联合方案，其中美罗培南或多尼培南采用延时输注（3 h 或 4 h 持续滴注），所有治疗均成功。
同时也有案例报道 [11] 提出，器官移植术后存在免疫缺陷的患者使用 DCT 方案后出现感染反复。
此外，也有关于 DCT 联合多黏菌素治疗方案的报道 [12]，该研究表明大多数患者临床症状改善，随访期间无复发。2021 年，Singh 等 [13] 报道了一名 8 岁儿童因多重耐药肺炎克雷伯菌引发呼吸机相关性肺炎，通过 DCT 联合多粘菌素治疗的成功案例。
国内也有相关的成功案例报道。2018 年，梁虹艺等 [14] 报道了一例双碳青霉烯联合治疗泛耐药肺炎克雷伯菌血流感染的病例，通过 DCT 方案后患者病情好转，转出 ICU，具体方案为厄他培南 1 g q24 h，输注 1 h 后，美罗培南 1 g q8 h，输注 3 h。
总结
结合目前的病例回顾和临床研究，DCT 治疗 CR-KP 或许是可行、有效的方法，但也需结合碳青霉烯类药物的 MIC 值水平以及相关 β-内酰胺酶的类型。对于 DCT 协同作用的机制，有观点认为厄他培南作为一种「自杀性抑制剂」消耗碳青霉烯酶，使另一种活性较强的碳青霉烯类药物发挥杀菌作用；也有观点认为厄他培南是通过快速杀菌使细菌总量下降后，再联合其他碳青霉烯类发挥强大杀菌活性。DCT 治疗 CRE 的临床疗效还有待高等级循证医学证据进一步证实。
转自：丁香园临床用药指南
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