第九章 医用臭氧的肝病治疗
一、医用臭氧内科应用概要
（一）臭氧与医用臭氧
臭氧(ozone,O3)又称为三氧或超氧，是自然物质，具强氧化性，体外或水中能杀灭多种微生物，在工业、公共卫生、日常生活中广为应用。医用臭氧是指应用于临床治疗的臭氧，它与工业和日常生活所用臭氧的主要区别在于：①医用臭氧是臭氧与纯氧的混合气体，必须由医用纯氧制备，不能含有其他如氮氧化合物等有害气体；②医用臭氧浓度必须能精确调控，治疗常用低浓度臭氧。医用臭氧内科临床应用值得纪念的事件如下：1937年，P. Aubourg应用直肠灌注疗法治疗直肠炎、结肠炎；1958年Joachim Hansler应用了首台浓度剂量可调控的臭氧治疗仪；1968年Hans Wolff应用基本（大）自血疗法(majorautohemotherapy,MAH）；2003年尝试应用于丙型肝炎治疗；中国大陆在2004年底开始臭氧治疗乙型肝炎的尝试；2008年成立中国臭氧治疗医师协会（表9-1）。
表9-1医用臭氧临床应用
分类 疾病
1.动脉阻塞性疾病 外周血管与脑血管性疾病
2.皮肤溃疡和损伤 糖尿病足、压疮、手术创伤、烧伤、黏膜炎症或溃疡
3.结（直）肠疾病 溃疡性结肠（直肠）炎 Crohn病
4.肝脏疾病 病毒性肝炎（急性、慢性，乙型、丙型），药物性肝炎，酒精性肝炎，自身免疫性肝炎
5.感染性疾病 单纯疱疹、带状疱疹
6.关节性疾病（类） 风湿性关节炎、椎间盘突出症
7.肿瘤辅助治疗 非霍奇金淋巴瘤、放化疗增敏
8.保健作用 祛除疲劳恢复体力、祛老年斑
9.臭氧水牙科应用 牙周炎、龋齿消毒、伤口消毒
10.亚健康治疗 疲劳、体虚等亚健康状态
11.自身免疫性疾病 类风湿关节炎Crohn病、干燥综合征
（二）医用臭氧治疗肝病的方法
医用臭氧治疗方法分为全身系统方法和局部治疗方法。系统治疗方法包括臭氧自血疗法、直肠灌注、体外循环血臭氧化（EBOO）；局部治疗方法包括臭氧局部注射、臭氧气浴、臭氧橄榄油涂搽、臭氧水。肝病治疗主要是应用基本自血疗法和臭氧直肠灌注疗法。
1.基本自血疗法
取患者外周静脉抗凝全血50-100ml，体外与等体积一定浓度的医用臭氧（臭氧／医用氧混合气体）在常压下充分混合，臭氧作用后的自体血在常压下回输（自体血高压回输有可能造成气栓危险，已禁止该种应用方法）。主要利用一定浓度臭氧刺激血液细胞（包括红细胞和淋巴细胞），起到全身系统性疾病治疗作用。也有用5 ml抗凝全血与臭氧混合后局部肌内注射，称为小自血疗法，主要是非特异性免疫激活作用。
2.臭氧直肠灌注疗法
细导气管经肛门插入患者直肠（约5 cm）内，缓慢灌注入300m1的一定浓度医用臭氧(10-20μg/ml)气体，通过直肠、门静脉作用于肝脏和全身系统性疾病治疗。该途径也可局部治疗溃疡性结肠（直肠）炎。
3.体外循环血臭氧化
在体外循环血中持续加人低浓度(5-10μg/ml)医用臭氧，在2-4小时内可以使3-5L血臭氧化处理。主要用于治疗动脉阻塞疾病。当前由于缺乏商品化出售的专用耐臭氧的血液-臭氧混合器，该项治疗未普遍开展。
尽管医用臭氧应用有近一个世纪的历史，广泛用于局部创伤清洗消毒、皮肤溃疡愈合治疗、带状疱疹、关节性疾病、脑卒中恢复、风湿性疾病、椎间盘脱出症、肿瘤辅助治疗，甚至用于祛斑、抗衰老等保健，但西方传统医学仍难以完全接纳臭氧治疗的应用。可能有如下原因：①既往因臭氧生成技术限制（剂量浓度难以精确调控），臭氧本身具有细胞毒性和治疗作用双重性，精确剂量调控就是关键；②因剂量调控的不精确性等原因，使其疗效也有不稳定性；③缺乏基础研究支持，不能合理解释其作用效应；④缺乏循证医学基础，未进行严格随机、对照临床研究；⑤传统偏见。尤其我们国内对医用臭氧真正了解（无论是理性的抑或感性的）的人不多，很容易产生先入为主的倾向。当前臭氧生成技术限制问题已经解决，医用臭氧发生器已能够达到臭氧不同剂量浓度的精确调控。但医用臭氧仍然是基础研究大大落后于臭氧临床应用研究。医用臭氧的临床实践显示出奇特的疗效，其具体作用机制有待进一步研究。该研究领域也是一个全新的交叉学科领域。除外基础研究，臭氧治疗方法也应进一步完善。一方面是更适合临床治疗的国产仪器的研制，例如能自动完成自血疗法、EBOO和臭氧水生成等多功能臭氧治疗仪等。另一方面，能否利用臭氧化其他液体媒介静脉滴注代替臭氧自血疗法，这也需要基础和临床相结合的探索研究。
（三）医用臭氧治疗肝脏疾病的药效学基础
作为医用臭氧必须具备纯度高和浓度可调控性。只有在制造出剂量可调控的臭氧发生器后，对臭氧的基础研究才开展起来：1975-1986年臭氧对血红细胞（RBC）的作用；1990-2001年（Bocci等，意大利）臭氧对白细胞和免疫细胞的作用；发现臭氧的免疫激活和调节作用及其激活抗氧化酶和清除自由基作用。也具有减轻器官缺血再灌注损伤的作用。1999年（Schulz等）臭氧能提高严重腹膜炎实验动物的生存率；2001年发现臭氧能抑制疟原虫生长作用（Lell等）。
臭氧与体液接触后立即产生反应，不会有残余的臭氧在体液或血液中。臭氧与水接触产生过氧化氢(H2O2)，与血浆中的蛋白或脂质物质接触产生相应的过氧化物。由于血浆中存在大量抗氧化物质，例如维生素E,维生素C,尿酸、胆红素等，血液耐受臭氧浓度和量非常高。有实验显示5μg/ml浓度的臭氧水数分钟即可将水中的多种微生物灭活，但水中加入10％血浆后，大部分细菌不能被灭活，即使臭氧浓度提高到60μg/ml作用于血浆，也不能将细菌灭活。因此，医用臭氧治疗病毒性肝炎并非是臭氧的直接灭活病毒作用。治疗肝脏疾病的药效学基础应该是利用臭氧的免疫调节作用和抗氧化、抗自由基作用。
（四）臭氧对免疫细胞的作用
Bocci等进行臭氧对血液中白细胞尤其是淋巴细胞的体外作用的十余年研究，终于揭开了臭氧在一定浓度窗下具有免疫激活和调节作用的面纱。臭氧作用于全血，可诱导产生众多细胞因子，包括干扰素(IFN-β、γ）、白细胞介素(IL-13,2,4,6,8,10)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和转移生长因子(TGF-β1）。我们已知部分细胞因子的生物作用，如IL-6能促进抗体合成GM-CSF能提升白细胞数；α,β干扰素具有抗病毒活性；IL-2和TNF-α具有免疫调节作用，激活细胞毒性T细胞（CTL)、NK细胞及抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)；IL-10和TGF-β1，具有抑制超强免疫作用，这也解释了为什么臭氧能治疗风湿病等自身免疫性疾病。被阐明的另一有趣而重要的现象是，臭氧浓度是决定以上细胞因子诱导成功的关键。不同细胞因子诱导的臭氧浓度不同，IFN-γ最佳臭氧浓度为11. 5μg/ml；IL-6和TNF-α是25ug/ml.因此20-40μg/ml臭氧浓度是激活免疫的有效浓度范围。
臭氧对免疫细胞作用的机制还未明确。可能是治疗浓度的活性氧簇激活血液产生脂质过氧化物(LOPS)和臭氧类过氧化物，这些活性过氧化物进入细胞质，激活核因子NF-KB,使细胞基因转录和翻译，释放细胞因子。体外50- 100m1臭氧化全血回输体内，单个核细胞（主要是淋巴细胞）移行到不同的淋巴器官（脾、淋巴结、胸腺等）和非淋巴器官（肝、肺），作用于其他免疫细胞。该作用按一般经验推测可能需要10次以上的系列臭氧自血回输才能保持较持久的免疫激活效果，每年可能需1-2次的系列治疗维持疗效。
（五）臭氧激活杭氧化酶和清除自由基作用
人体生活在氧气环境下，体内抗氧化作用有以下机制：超氧化物歧化酶(superoxide dis-mutase, SOD)分解超量的过氧化自由基；过氧化氢酶(catalase)分解过氧化氢、谷胧甘肽超氧化物酶(glutathionperoxidase)分解过氧化物、磷酸戊糖旁路代谢中的6-磷酸葡萄糖脱氢(glucose-6-phosphate dehydrogenase)增加NADPH(单氧酶体系的供氢体）形式的抗氧化还原能力。臭氧作为超氧化物能激活以上抗氧化酶，起到“以毒攻毒”的作用。这一作用可清除慢性炎症过程中形成的自由基，由此可用于治疗慢性关节炎症和血管炎症，及抗衰老作用。在器官缺血再灌注损伤研究中，自由基起到重要作用。在器官缺血再灌注前应用臭氧，通过激活SOD,提高细胞抗自由基氧化作用，可以减轻器官损伤。Peralta C等在肝脏缺血再灌注损伤研究中发现，臭氧能提高腺苷量，降低黄嘌呤水平。前者具有保护作用，后者可形成反应性自由基，对肝脏具有损伤作用。因此，我们设想在器官缺血再灌注（体外循环、肝肾移植）前用臭氧预防性治疗，可能有利于器官保护和功能恢复。
二、医用臭氧治疗病毒性肝炎实践
（一）慢性乙型肝炎
慢性病毒性肝炎治疗分为抗病毒治疗和对症治疗两类。抗病毒治疗是治“本”，护肝治疗是治“标”。乙肝治疗的疗效评估包括三个方面的应答：病毒学应答，即血清病毒水平降低至检测阴性水平；生化学应答，血清肝酶指标(ALT等）复常；血清学应答，HBeAg或HBsAg阴转。以上三个方面均达到应答标准称为联合应答或完全应答。目前公认慢性乙肝抗病毒治疗的有效药物是α干扰素（普通α干扰素和聚乙二醇α干扰素）和核昔类似物。α干扰素是免疫调节剂，皮下注射，每周3次或1次（聚乙二醇α干扰素），疗程6-12个月，抗病毒联合应答率约30％，有较多副作用，应用受限。当前上市的抗乙肝病毒核苷类似物有4种：拉米夫定（lamivudine，LMD)、阿德福韦酯（adefovir，ADV )、恩替卡韦（enticavir，ETV）和替比夫定(telbivudine, LdT)。核苷类似物是乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂，直接抑制病毒复制，口服方便，副作用少，但属于维持治疗，无固定疗程，至少需2年以上的长疗程，停药复发率高，长期应用诱发病毒耐药。因此，目前抗乙肝病毒治疗疗程长（至少6个月以上）、疗效不满意。寻找疗程短、副作用少、效价比高的新的乙肝治疗药物或方法的努力一直未停止，医用臭氧对慢性乙肝的治疗探索就是这种努力的延续。
医用臭氧治疗急性肝炎有少数病例报道，对急性黄疽性肝炎退黄、降转氨酶有作用。Dorstewitz博士针对慢性HBV急性发作期患者，经过6周治疗，使肝脏转氨酶降低至正常。初步的研究表明，医用臭氧治疗降低病毒量后，能够显著地使转氨酶指标正常，并改善患者的整体健康水平(Gerard＆Sunnen 2001）。
南方医科大学南方医院感染内科对45例慢性乙型肝炎(CHB）患者单用臭氧治疗（臭氧自血疗法＋臭氧直肠灌注, MAH+RI)，每周3次，疗程3个月。初步结果显示，45例CHB患者中，联合应答11例（11/45，24.4％），部分应答12例（12/45，26. 7％），病毒学应答14例（14/45，31.1％），HBeAg血清学转换9例（9/36，25％），ALT恢复正常16例（16/45，35. 6％），无严重不良事件发生。在完全应答病例中，最早在治疗2周时即可观察到HBV DNA下降1-21og10,1个月时HBV DNA转阴,ALT下降接近正常，部分患者血清病毒e抗原抗体转换。尤其是对干扰素治疗无效及拉米夫定耐药者（所谓难治性肝炎），用免疫臭氧治疗也有疗效。随访首例治疗患者，已持续应答3年无复发。多数患者（治疗应答或无应答者）治疗中疲乏症状改善或自我感觉改善,1例患者因出现皮肤痰痒的过敏表现而停止治疗，未有因治疗中出现不良反应而终止治疗者。无严重不良事件发生。
2005年7月初在广州召开了首届全国免疫臭氧治疗肝炎研讨会。会上全国多家单位介绍了各自实践经验。四川大学华西医院对16例慢性乙肝患者（包括重型肝炎2例，中度肝炎3例）进行对照研究，臭氧治疗4周时病毒学指标完全应答3例(3/12,25％），部分应答3例(3/12) 0山东省立医院肝病中心对多种肝炎，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病的治疗，初步结果满意。多家单位用臭氧治疗过程中未出现明显不良反应。
（二）慢性丙型肝炎．
当前公认的慢性丙型肝炎抗病毒治疗是α干扰素与利巴韦林（病毒哇）联合治疗，一般疗程12个月，疗效20%-60％。疗效与丙型肝炎病毒(HCV）基因型相关，基因Ⅰ型的疗效较非I型差，中国HCV流行株多为基因I型。聚乙二醇a干扰素(PEGIFN,长效干扰素）疗效高于普通α干扰素。日本Yamamoto的研究小组对4例丙肝患者的臭氧治疗进行尝试，经过2-5次的治疗，能够测到病毒载量明显地降低。近年开罗大学研究者进行了臭氧治疗丙型病毒性肝炎60例临床研究，MAH＋RI，疗程6个月，结果HCV RNA阴转率达37％。
（三）医用臭氧治疗病毒性肝炎的展望
慢性病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎是我国主要的传染病，影响上亿人的健康、工作与生活，当前治疗手段费用高、疗程长、副作用多，疗效也不理想。近年全球投人寻求新的有效治疗乙肝药物的研究费用至少有数百亿美元。医用臭氧历史不短，已证明了其具有安全、多作用靶点效应的特点。有人如此比喻医用臭氧治疗病毒性肝炎：臭氧治疗肝炎相当于当前抗病毒药物十降酶退黄“护肝”药物十免疫调节药物的总和。很有可能成为与干扰素、核苷类似物完全不同、更加安全、适应证更广的第三类病毒性肝炎治疗方法，应用前景不可估量。当前，由于缺乏严格的临床试验研究的循证医学证据，医用臭氧治疗病毒性肝炎还不被广泛接受。因此，亟需进行规范的多中心、随机对照临床试验，提供循证医学证据来确定臭氧治疗的真正疗效、最佳剂量和疗程，以及不同疾病状态人群的适应证（例如对重型肝炎或对HBV无症状携带者的疗效等），与其他抗病毒药物联合或序贯治疗方法的探索等。在基础研究方面，需阐明臭氧对HBV和对宿主抗病毒的免疫作用与机制，以及臭氧对肝细胞功能影响作用机制等。即使证实臭氧治疗病毒性肝炎的疗效并不优于传统药物，也可以作为补充疗法，发挥其免疫调节作用和应用安全特点，弥补传统药物的不足。例如，对迫切希望尽早妊娠的年轻女性患者，希望接受短疗程、副作用少的抗病毒治疗；对不接受传统药物治疗者；对不能应用传统药物治疗者（如脾功能亢进血小板低的丙肝患者）或传统治疗失败者，等。也可以设计与核昔类似物联合或序贯治疗方法来减少停药复发问题，提高HBeAg转换率。
三、臭氧防治药物性肝炎的研究与应用
（一）医用臭氧预防药物性肝炎的动物实验研究
四氯化碳(CC14）犬肝急性中毒模型的臭氧保护实验：一次性腹腔注射50.0％CCl4花生油溶液，0.9m1/kg体重，建立犬急性肝损伤模型。臭氧组预先用臭氧［浓度20μg/ml,150m1/(次·只）〕，隔天一次，直肠吹注，共15次，再进行CCl4腹腔注射。结果，无论是犬的生存率、生化指标，还是肝脏组织病理检查，均显示预先臭氧直肠灌注能减轻CC14的急性肝损伤，提高生存率（图9-1，图9-2)。
每只动物的生存时间从注射药物开始至注射后360小时(15天）。图中线条表示不同时间点的动物生存率。（臭氧保护组生存率高于两个对照组）
数据用均数士方差表示，曲线表示各组在不同时间的平均值，直线柱表示数据的标准误。cP表示与模型对照组相比P<0.>表示与模型对照组相比P<0. o1;="">表示与Oz对照组相比P<0. 05;="">表示与Oz对照组比尸<0.>三个实验组丙氨酸氨基转移酶（ALT）变化曲线。13三个实验组谷草转氨酶／丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）比值，G三个实验组总胆红素（TBIL）变化曲线。D.三个实验组凝血酶原时间(PT）变化曲线。E三个实验组血氨(AMMO）变化曲线。F.三个实验组尿素氮（BUN）变化曲线除BUN指标无差异外，臭氧保护组血液相关指标ALT, TBIL,PT、血氨指标升高变化均较小，恢复快
醋氨酚急性肝中毒模型医用臭氧保护实验：健康杂种犬18只，随机分为3组，分别是模型对照组、中药组和医用臭氧组，每组6只。中药组护肝方直肠灌药，每只犬按4. 14g/kg剂量，1次／日，臭氧组予医用臭氧直肠灌注，每次150mI,1次／日，共15天。然后三组犬同时进行醋氨酚皮下注射。首次剂量为750mg/kg体重，首次注射后9h和24h分别进行第2次和第3次注射，用量均为200mg/kg体重。醋氨酚由P-450混合功能氧化酶转化为N-乙酞-苯醌亚胺，苯醌亚胺可使血红蛋白氧化成三价铁的高铁血红蛋白，在此过程中，生成大量的氧自由基。同时，胺类和醌类化合物也能间接和直接产生超氧阴离子。因此认为醋氨酚犬急性中毒性肝衰竭主要为氧自由基导致。醋氨酚犬中毒主要表现为嗜睡或烦躁、摄食量减少、呕吐、黄疽、伤口出血难止等严重肝损害（肝衰竭）表现。以上表现及血液指标变化在第一次注射后48-72h最为明显。医用臭氧组在该段时间的血液指标显示出明确的保护作用（图9-3）。醋氨酚急性肝中毒模型中，医用臭氧也显示出有力的保护作用。
（二）臭氧防治药物性肝炎的临床尝试
药物尤其是化疗药物引起肝炎肝损害是常见的。在有严重肝病情况下，肝脏保护与化疗形成了非常棘手的治疗矛盾-肿瘤化疗必不可少，但患者往往因化疗引起肝衰竭而死亡，这一难题始终困扰着临床医生。为了寻找新的解决途径，我们尝试用医用臭氧来保护肝脏，支持化疗。以下是我们对一例慢性乙型肝炎肝硬化同时患非霍奇金淋巴瘤患者进行化疗中应用臭氧的实践与分析。
图9-3醋氨酚犬肝中毒模型与臭氧、中药保护实验各观察指标变化曲线。各图横轴时间(d)，0代表醋氨酚注射前。图A- F分别代表各实验组动物血清ALT、AST、TBIL、凝血酶原时间、血氨和BUN随时间变化曲线
病例评述
患者，女，56岁，因左下领及颈部肿块1年，于2004年10月10日在广州某医院住院确诊为非霍奇金淋巴瘤,B细胞来源，分别于2004年10月18日、11月8日、12月4日、2005年1月6日进行4次化疗(CHOP方案）。患者曾经于2004年1月检查发现“HBsAg阳性”，既往肝炎病史不详。化疗中出现明显乏力、恶心、眼黄，2005年1月30日检查ALT1597U/L，AST2800U/L，TBil 224. 3μmol/L，DBil 139. 5μmo1/L，Alb 31.8g/L，Chol l2. 39 mmo1/L。PT42. 3秒（正常对照11^-13秒）。于2005年2月3日转入南方医院。查体：体温36.5℃，精神疲惫，轻度贫血貌，胸前有数枚蜘蛛痣，无肝掌，皮肤、巩膜重度黄染，心肺无异常，腹部平软，无压痛，肝脾肋下未扣及，墨菲征阴性。HBsAg, HBeAg,HBcAb阳性。B超提示肝内光点粗糙，回声分布欠均匀；胆囊壁模糊；中量腹水。CT显示：①肝硬化，腹水；②胆囊炎。明确诊断为：①非霍奇金淋巴瘤；②慢性重型乙型病毒性肝炎，活动性肝硬化，ChildPugh评分11分；③药物性肝炎。给予拉米夫定杭病毒、综合护肝治疗63天，病情有所缓解后出院。出院时ALT 36U/L, AST 89U/L, TBil 139pmo1/L, DBil 109.6pmol/L, Alb 39. 6g/L;PT20. 4秒。HBsAg＋，HBeAg一，HBeAb＋，HBcAb＋。HBV DNA定量＜1× 103copies/ml。
2005年5月23日患者因颈部肿块、进行性呼吸和吞咽困难20天，再次入院。入院查体：贫血貌，颈前、下领、口腔软碍部多个肿块物，质硬，活动度差，无压痛，大者7cm× 9cm，小者2cm× 4cm吸气性呼吸困难，皮肤、巩膜轻度黄染，腹水征阳性。ALT 50U/L, AST108U/L,TBil 41. 5umo1/L,DBil 31. 9umol/L,Alb 29.2g/L PT 18.7秒；Child- Pugh评分9分。血常规WBC 4. 0g/L, RBC 2. 66 × 1012 /L, Hb98g/L, Plt 51g/Lo CT显示：双侧颈部多发淋巴结肿大。B超显示：①肝硬化图像，左肝叶弱回声光团；②胆囊炎，胆囊息肉；③腹膜后弱回声光团（淋巴结）；④中量腹水。经过骨髓等检查诊断：非霍奇金淋巴瘤，N期。颈部肿大淋巴结压迫气管，患者坐卧不宁，必须尽快解除呼吸道压迫导致的气道梗阻。因口咽部肿物阻档，无法进行气管插管；因肝功能差以及出血危险，气管切开也较危险。只能通过化疗使肿大淋巴结缩小。但在肝硬化肝功能非常差基础上化疗，肝脏有进一步损伤、肝衰竭的危险。全院会诊后确定CHOP方案谨慎化疗［环磷酰胺800mg,表柔比星40mg,长春新碱2mg,一次静脉滴注；波尼松80mg（美卓乐64mg)，每天1次，连服5天〕，间歇2周，再次重复以上化疗。初次化疗前2天予美罗华(B细胞CD24单克隆杭体500mg一次静脉滴注。同时积极输血小板、提升白细胞（促粒细胞生长因子）、补充白蛋白、利尿、拉米夫定等综合治疗。具体治疗反应如下：
2005年6月1日美罗华500mg一次静脉滴注，出现寒战，对症治疗3小时后症状缓解。次日肿大淋巴结缩小，呼吸困难解除。随后进行首次化疗，患者出现中度乏力。
2005年6月23日开始第2次化疗。患者反应较重，食欲减退，极度乏力，外周血全血象降低，黄疽上升。WBC 0. 55 × 109/L,Hb 90g/L, Plt 23× 109/L。 ALT 41U/L, AST18U/L，TBil 88. 4μmo1/L，DBil 53．7μmol/L，Alb 38g/L。
2005年7月18日给予臭氧治疗（臭氧自血回输／臭氧直肠灌注，MAH＋RI，自血回输臭氧浓度为30μg/ml,臭氧直肠灌注浓度为20μg/ml,每周3次。
2005年7月23日第3次化疗，患者精神食欲良好，无明显乏力等症状。患者及主管医生感觉化疗不良反应明显较第2次化疗轻。2005年8月3日实验室检查：WBC 1. 91 ×109 /L，Hb69g/L，Plt 76 × 109/L。ALT 60U/L，AST 57U/L，TBil 67. 51μmo1/L，DBil40. l1μmol/L，Alb 38. 6g/L；PT 14. 6秒。Child-Pugh评分6分。
2005年8月16日第4次化疗，并顺利完成。结束化疗时，患者肿大淋巴结缩小（0．5 cm× lcm）。精神食欲良好，无明显乏力症状。血象WBC 3. 0 × 109／L, Plt 36 × 109／L.
2005年8月23日出院。
该例患者及诊疗经过有以下几个特点：①中年女性，慢性乙型肝炎肝硬化基础上患非霍奇金淋巴瘤；②3个月内完成4次化疗（CHOP方案），淋巴瘤疗效显著但出现肝功能衰竭(Child-Pugh评分11分）；③距首次化疗结束后4个月肝功能逐渐有所恢复(Child-Pugh评分9分），但淋巴瘤复发；④美罗华及再次CHOP方案化疗2次后，肝损害加重；⑤加用臭氧治疗，继续完成原方案化疗，淋巴瘤疗效显著，未出现肝衰竭反而肝损害减轻。
慢性HBV感染者化疗药物引起肝炎有两方面原因：一是因化疗药物引起非特异免疫抑制，引起HBV大量复制，导致病毒性肝炎活动；二是药物本身引起的药物中毒性肝炎。前者可以通过预防性服用杭病毒药物队止肝炎活动，后者当前无有效办法预防。该患者治疗经过提示，医用臭氧可能是预防药物中毒性肝炎的新策略。
（郭亚兵著）
附1 医用臭氧治疗室规则
1.室内应清洁安静，保持良好通风，严禁吸烟或使用明火；严禁在治疗室内使用乙醚、环氧乙烷等易燃易爆气体；不能用过氧乙酸喷雾消毒该室内空气。
2.非指定操作人员严禁动用奥氧治疗仪；发现故障应由负责人及时与厂商联系维修，严禁自行打开仪器面板。
3.保持治疗仪清洁，严禁戴污染手套操作仪器，尤其是要注意臭氧取气嘴的清洁保护；用臭氧操作后及时关闭臭氧取气嘴窗盖，严禁用液体清洗臭氧取气口。
4.严格按照标准操作程序操作，尤其是取奥氧操作。
5.臭氧治疗专用消耗用品属于一次性应用品，严禁多人混用，用后弃置于污染性医疗垃圾袋中；在给不同患者治疗时，治疗护士应更换手套。
6.及时关闭臭氧发生按妞，剩余臭氧要及时通过仪器回收转化，防止大量臭氧泄露空气中。
7.大量臭氧泄漏时，要关闭臭氧发生器，及时疏散室内人员，治疗室加强通风，直到臭氧浓度降到安全范围。
8.严禁臭氧直接血管注入；严禁高浓度臭氧通过呼吸道吸入。
9.治疗结束打扫卫生后，责任护士应确保及时关闭治疗室门窗。
附2 医用臭氧治疗慢性肝炎剂量调整模式
1.臭氧基本自血疗法（MAH）疗法
第一个月：臭氧浓度20-35μg/m1X 100m1气体X 100m1血液。
第1周臭氧浓度20μg/m1,3次(隔日1次)
第2周臭氧浓度25μg/m1, 3次（隔日1次）
第3周臭氧浓度30μg/m1, 3次隔日1次)
第4周臭氧浓度35μg/m1, 3次(隔日1次)
第二个月：医用臭氧浓度40μg/m1 × 100m1气体× 100m1血液。
第三个月：医用臭氧浓度20μg/m1 ×100m1气体× 100m1血液。
2.臭氧直肠灌注法
医用臭氧300m1直肠缓慢注入，保留10分钟不排气。
第一个月：臭氧浓度15μg/m1× 300m1。
第二个月：臭氧浓度20μg/m1× 300m1。
第三个月：臭氧浓度20μg/m1 ×300m1。
附3医用臭氧治疗肝炎知情同意书
医用臭氧在国外尤其在欧洲临床应用已有近50年历史，主要应用于创伤及皮肤溃疡的愈合、脑卒中、溃疡性结肠炎、风湿性疾病、关节疾病及抗自由基防衰老治疗，该治疗方法具有安全、无副作用特点，疗效得到肯定。近年医用臭氧在感染性疾病的临床应用和研究引起了广泛关注，初步确定了其具有抑制病毒（乙肝病毒和丙肝病毒）复制、护肝退黄疽及降酶作用。研究显示特定臭氧浓度可诱导机体细胞产生白细胞介素、干扰素等细胞因子，达到激活和调节免疫系统、抑制病毒生长复制作用；臭氧改善微循环、杭氧化和抗自由基作用也能够促进肝炎恢复。臭氧浓度剂量控制是病毒性肝炎治疗成功的关健；当前臭氧治疗用量范围是安全有效的剂量。
1.医用臭氧治疗适应证
（1)急（慢）性病毒性肝炎。
(2)单纯疱疹和带状疱疹。
(3)皮肤溃疡（创伤、糖尿病皮肤溃疡）。
(4）脑卒中。
(5)溃疡性结肠炎。
(6)风湿性关节炎。
2.医用臭氧治疗禁忌证
（1）G6-PD缺陷。
(2)未控制的甲状腺功能亢进。
3.医用臭氧治疗方法
(1)基本自血疗法(MAH)用静脉穿刺针自您外周静脉中采取50 - 100m1全血，流入特制密闭的一次性采血瓶（袋）中（瓶中加有构株酸钠抗凝剂），用一次性注射器从臭氧发生器上取50m1一定浓度臭氧和医用纯氧混合气体，通过滤膜注入臭氧反应袋（瓶）中与全血充分混合后，将自体全血回输入您体内。整个过程约需15分钟，除静脉穿刺疼痛及偶有恶心、晕针等不良反应外，一般无明显不适反应。
(2)医用臭氧直肠灌注疗法(RI):取约3倍基本自血疗法用量的臭氧一纯氧混合气体放入300m1储气袋中，通过细软导管和计量球将臭氧混合气体通过肛门缓慢释放到直肠中，治疗后10分钟内不应排大便。细软导管擂经肛门可能会有轻微不适感。
以上两种治疗方法一般同时进行，每周3次，一般3个月为一疗程。
患方陈述：本人已认真阅读了以上内容。 医生以通俗的语言详细解释了以上治疗的风险和可能出现的不良反应。本人已了解臭氧治疗的目的、过程以及本同意书全部内容的含义，经过慎重考虑，本人自愿接受臭氧治疗，并与本医院共同承担治疗过程中出现的风险。
患方郑重授权：医护人员在为我实施臭氧治疗过程中，如出现本同意书未预先告之的治疗前无法预料的特殊情况，为抢救我的生命或为了我的根本利益，医师可以根据具体情况和抢救治疗原则，实施相应的医疗措施。
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