本文作者：司继刚 ，孙敏 (淄博市中心医院药学部)
人体肠道微生物构成比大致为厌氧菌约占肠道总菌量的99％，需氧菌不足1%，乳酸杆菌和双歧杆菌是微生态体系中的重要组成部分，并与宿主终生伴随。正常生理状态下，人体肠道菌群具有稳定的生物层，其中深层双歧杆菌和乳酸杆菌为肠道益生菌，可形成稳定的粘膜屏障，防止中层和表层病原菌的定植，抗菌药物尤其是广谱抗菌药物对双歧杆菌和乳酸杆菌均有抑制作用，可破坏粘膜屏障，导致外源菌入侵和感染[1]。抗菌药物相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea, AAD)，是指使用抗菌药物后继发的腹泻，临床表现为水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜，可伴随发热、腹痛及周围血白细胞升高等，为较常见的药物不良反应，其发生率视不同抗菌药物而异，约为5%～39%[2]。AAD的发生与抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、使用时间以及患者的年龄、性别、基础疾病、抑酸剂的使用、医疗操作（手术、鼻胃管、灌肠、内镜检查）等因素有关[3]。合理应用抗菌药物是避免发生AAD的关键因素，调节肠道菌群平衡是AAD预防和治疗的基础。
微生态制剂（microecologics），是指利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的微生物制剂。学者Szajewska等的研究表明[4]，微生态制剂的使用将AAD的发生风险率从28.5%降到11.9%，并且平均每7个接受抗菌药物治疗的儿童中有1个儿童避免发生AAD。在抗菌药物治疗初期和中期给予微生态制剂，都可以明显减少AAD的发生率，显著减少患者的日均腹泻次数和缩短腹泻持续时间。
1 AAD的发病机制
几乎所有的抗菌药物都可诱发AAD，以林可霉素类、广谱青霉素类、第三、四代头孢菌素类，非典型β-内酰胺类等报道较多[5]。以往发生率较高的氯霉素、四环素类相关性腹泻现已罕见，这与用药减少有关[6]。
抗菌药物相关性腹泻的发病机制复杂，目前尚不完全清楚，比较公认的发病机制是，抗菌药物的应用破坏了肠内菌群的自然生态平衡，即生理性细菌明显减少而需氧菌及兼性厌氧菌等致病菌数量增加，引起肠道黏膜损伤和炎症，影响消化吸收功能，从而导致腹泻。其他方面，①糖和胆汁酸的代谢异常。由于抗菌药物的使用，肠道的正常生理性菌群明显减少，使得糖类不能被发酵成易吸收的短链单糖，初级胆汁酸不能生成次级胆汁酸，积滞在肠腔导致渗透性腹泻[7]；②抗菌药物的变态反应、毒性作用对粘膜的直接作用，影响吸收功能；③抗菌药物药理学效应致肠道动力的改变，如红霉素是胃动素受体的兴奋剂，可使胃肠蠕动加快，导致运动性腹泻[8]。抗菌药物致肠道菌群紊乱是AAD发生的主要机制，也是AAD发生和发展的基础机制。重建肠道菌群的生态平衡，是有效治愈AAD的基础。
2 微生态制剂的分类及作用机制
微生态制剂，又称微生态调节剂，分为益生菌、益生元、合生元。益生菌（probiotics）是指定植于肠道内，能对宿主健康产生有益作用的微生物。益生元(prebiotics)是一种膳食补充剂，主要是低聚糖类的物质，是由2～10个单糖分子脱水缩合而成的碳水化合物，与一般可消化低聚糖不同，作为益生元的功能性低聚糖(如双歧因子)因食后大部分在小肠中不被消化可完整地进入大肠，而被大肠中双歧杆菌、乳酸菌选择性利用发酵生成醋酸、乳酸等有机酸，通过降低pH值，又能促进双歧杆菌等有益菌群的生长，同时抑制有害菌的生长[9]。合生元是益生菌和益生元的组合制剂。
微生态制剂在抗菌药物治疗初期和中期均可应用，补充正常菌群，提高肠道防御病原菌的能力，维持微生态的平衡，纠正腹泻症状，给予抗菌药物治疗相关疾病以积极支持疗效。其调整肠道菌群的机制[10-11]主要包括：①益生菌可直接补充肠道内正常菌群，促进肠道有益菌群的增加，从而恢复肠道菌群平衡；②通过合成生物酶和多种维生素促进营养物质的吸收，减轻氧自由基对肠黏膜的损伤，加速肠黏膜损伤修复和再生；③阻止致病菌在肠道定植及对肠黏膜上皮细胞的破坏，有利于小肠黏膜结构功能的恢复，在肠道中对病原微生物产生营养竞争、 黏附竞争及生物化学抑制，恢复正常胃肠功能及减轻胃肠道症状；④恢复和增强肠道局部吞噬细胞功能，增强免疫应答，且有激活淋巴细胞增加抗体、产生促进淋巴因子分泌以增强免疫和抗感染能力。
3 常用的微生态制剂的应用
益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂，针对AAD的预防和治疗，在临床上应用的微生态制剂的品规较多，如单种菌群制剂、复合菌群制剂等。按照菌群来分，主要有双歧杆菌、乳酸杆菌、芽孢杆菌、粪肠球菌、酪酸梭菌和布拉氏酵母菌等。
3.1双歧杆菌制剂
双歧杆菌是人和哺乳动物回肠末端及大肠内最主要的生理性菌群，是革兰阳性无芽孢杆菌，专性厌氧菌，不具抗酸性，容易被胃酸、抗菌药物破坏。因此最恰当的服用方法是饭后温水送服，同时多饮水，以便双歧杆菌更快地通过胃部到达肠道，减少在胃部的破坏[12]。目前上市的主要有双歧杆菌活菌胶囊（丽珠肠乐?）以及复方制剂有双歧杆菌四联活菌片（思连康?）、双歧杆菌三联活菌（培菲康?）。根据双歧杆菌的作用机制[13]，双歧杆菌制剂不宜与泻下药如酚酞片、石蜡油、蓖麻油、甘露醇等合用，因为泻下药加快肠道排空，不利于双歧杆菌的定植粘附及定植作用的发挥。但是蒙脱石散等止泻药能辅助双歧杆菌特异性粘附于肠上皮细胞，促进其定植增长，二者合用治疗小儿秋季腹泻效果明显优于单用蒙脱石散[14]。对双歧杆菌不敏感的抗菌药物如氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等，可同时合用，但是对双歧杆菌敏感的抗菌药物如青霉素、万古霉素、林可霉素、头孢菌素等不得同时合用[15]。闫翔等[16]进行了双歧杆菌三联活菌片预防抗菌药物相关性腹泻的对照组研究，结果预防组（双歧杆菌三联活菌片）腹泻发生率、腹泻次数、腹泻持续时间与对照组（蒙脱石散）比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，双歧杆菌三联活菌片在预防抗菌药物相关性腹泻效果明显。
3.2乳酸杆菌制剂
乳酸杆菌是近年来研究较多的益生菌之一，为兼性厌氧菌，在无芽孢杆菌中耐酸性最强，常用的益生乳酸杆菌主要有嗜酸乳酸杆菌、保加利亚乳酸杆菌、发酵乳酸杆菌、植物乳酸杆菌等。文献报道，复合乳酸菌胶囊联合蒙脱石散可显著缩短腹泻时间，提高治疗效果[17]。乳酸杆菌制剂储存温度不得超过20℃，对于乳酸杆菌不敏感的抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类可以合用[18]，但是，铋剂、药用炭等因为对乳酸菌具有抑制、吸附或杀灭作用，所以不能与乳酸杆菌制剂合用。毛华军等[19]通过临床对照研究表明，复合乳酸菌胶囊能有效降低小儿肺炎患者抗菌药物相关性腹泻的发病率及缩短病程，应用具有积极的临床意义。
3.3 芽孢杆菌制剂
是一类需氧菌，能够形成芽孢，与普通的乳酸杆菌相比，有诸多优点，如耐高温，可以常温储存（＜40℃），耐酸碱，不易被胃酸、胆汁酸破坏；可以消耗大量的氧，维持肠道厌氧环境，抑制病原菌的增长，保证肠道的微生态平衡，具有平衡和稳定乳酸杆菌的作用；可以产生蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶及多种氨基酸，促进肠道蠕动和消化，改善肠道吸收。目前使用的菌株主要有枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌。芽孢杆菌进入肠道后，抑制葡萄球菌、酵母样菌等致病菌的生长，可通过夺氧生物效应使肠道缺氧，有利于厌氧菌大量生长，促进双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌、消化链球菌等益生菌生长[20]。临床常用的枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊(美常安?)对阿莫西林耐药，可与其同时使用；但对多种抗菌药物如克林霉素、环丙沙星、头孢噻肟等敏感，合用时应错开使用时间[21]。余绍青等[22]报道，老年人在静脉联合应用抗菌药物治疗合并口服枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊能减少AAD的发生率。
3.4酪酸梭菌制剂
酪酸梭菌属于厌氧菌。酪酸梭菌制剂是新一代微生态活菌制剂，可常温储存，耐受胃酸。酪酸梭菌的主要代谢产物酪酸(丁酸)，是肠道上皮组织细胞再生和修复的重要营养物质，促进受损的肠粘膜修复，加强肠道上皮屏障功能，抵御有害细菌及毒素侵入[23]；酪酸可提供能量，使肠粘膜敏感性降低、耐受性增强，有效消除腹泻、腹痛和腹部不适等症状；可以产生B 族维生素、维生素K、消化酶等物质，促进机体对营养物质的消化吸收，增加患儿食欲，起到营养保健作用[24]。 文献报道，酪酸梭菌对青霉素、大环内酯类和喹诺酮类抗菌药物敏感，而对于头孢菌素、氨基糖苷类、磺胺类抗菌药物耐药[14]。因此，必须使用抗菌药物时，应注意避免联用，使得疗效降低。酪酸梭菌制剂可以调理人体胃肠功能，能大幅度降低伪膜性肠炎的发病率；对菌群失调引起的腹泻，抗菌药物相关性肠炎等有良好疗效[25].
3.5布拉氏酵母菌制剂
与前述的细菌性微生态制剂不同，属于非致病性真菌类生物止泻剂，是通过随机、双盲、对照试验证实有效的微生态制剂。在肠道，可以充当益生菌，辅助重建肠道微生态菌群的平衡，独特的作用机制[26-27]包括：①释放短肽蛋白中和或降解细菌毒素，从而直接抑制致病微生物的生长繁殖及其对黏膜上皮细胞的黏附和侵袭；②激活网状内皮系统和补液系统，提高人小肠免疫球蛋白的产生，增强宿主的免疫功能；③激活锌结合蛋白酶的活性，使肠道通过代谢释放多胺类物质，促进黏膜再生修复，改善宿主的肠道吸收功能；④具有抗微生物和抗毒素的作用，增强肠道的免疫功能，并对肠粘膜有营养作用。
布拉氏酵母菌较细菌性微生态制剂相比，具有抗胃酸、胆酸，耐受抗菌药物，存活时间长，可常温储存等诸多优点。近年来对于布拉氏酵母菌防治腹泻的关注日益增加，其临床疗效的相关研究也越来越多。布拉氏酵母菌作为抗菌药物相关性腹泻的预防或治疗用药，与对照组相比，明显降低AAD发生率，减少日大便次数，缩短腹泻持续时间，具有显著的疗效[28-29]。
4 微生态制剂使用注意事项
微生态制剂是一类比较安全的药物，特别是双歧杆菌、乳酸杆菌是构成人体肠道正常菌群的主要菌种。作为益生菌制剂最基本的条件之一是益生菌菌株是安全的，不会引起感染。
微生态制剂与抗菌药物的配伍问题一直是研究者关注的焦点，微生态制剂体外药物敏感性试验，为临床提供了用药依据。对于存在配伍禁忌的抗菌药物和微生态制剂，临床上可采用间隔序贯疗法[30]，即先用抗菌药物对症支持治疗，间隔2～3小时后给予微生态制剂，这样可减少抗菌药物对微生态菌群的破坏，提高疗效。需要提及的是，部分中草药如黄芩、黄连、板蓝根、连翘等中药会影响部分微生态制剂的活性，服用时分开服用[31]。微生态制剂宜用低于40℃的温开水送服，以防止其有效成分受高温破坏[32]。
抗菌药物相关性腹泻防治的关键是避免抗菌药物的不合理应用，尤其是广谱抗菌药物，严格掌控疗程，并及时停药，同时给予微生态制剂，以重建肠道微生态平衡，并采用营养支持对症治疗。
参考文献略。
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