自明开国以来，一直存在倭患，嘉靖时期，倭患已经愈演愈烈。嘉靖二年，日本两批使臣先后来华朝贡贸易，因市舶司的太监对待不公，互争贡使资格，引发大规模的仇杀，史称“争贡之役”。此后不久，明朝罢市舶司，并严申海禁。正常的贸易渠道被堵死，在暴利的诱惑下，更多的亡命之徒铤而走险，攻城略地，烧杀抢掠，无恶不作。嘉靖年间，东南沿海地区的倭患骤然加剧，浙江和南直隶为甚，沿海百姓生活在水深火热之中。
在此背景下，胡宗宪出任浙江巡按监察御史，可见朝廷对他寄予厚望。胡宗宪也感到责任重大，临行前立下誓言：“我这次任职，不擒获汪直、徐海，安定东南，誓不回京。”上任伊始，胡宗宪针对辖区内明朝官兵纪律松弛、软弱涣散的积弊，以严明赏罚为手段，大力进行整顿。通过胡宗宪的努力，明朝官兵的军容、军纪有了改观，士气也逐渐有所恢复。
不久，工部右侍郎赵文华受内阁首辅严嵩的推荐，以祭海神的名义，被派往江南督察沿海军务。赵文华是严嵩的义子，为人奸诈骄横。他排挤、陷害忠良，浙江总督张经、浙江巡抚李天宠都先后因其陷害而被杀。如何和这种人搞好关系而不致于误了正事，胡宗宪对此非常清楚。因此在与赵文华共事的过程中，胡宗宪谨慎小心，有时甚至行事圆滑，最后不仅没有受到赵文华的阻挠，还得到了后者的赞赏。在赵文华的大力推荐下，世宗很快就擢升胡宗宪为兵部左侍郎兼都察院左佥都御史，又加直浙总督，总督浙江、南直隶和福建等处的兵务。此时，胡宗宪可以调遣江南、江北、浙江等省重兵，所掌握的权力要比一般总督大得多，他儿子和他因此也较贪。
胡宗宪知道自己大展宏图的机会来了。他一方面招揽、重用各种杰出的人才，如重用俞大猷、戚继光等名将，把颇负盛名的文人徐渭招到自己的幕府中来；另一方面，有骁勇善战的将领，还得有训练有素的士兵，胡宗宪支持部下练兵，其中成就最大者当属戚继光训练的戚家军，后来发展为抗倭主力军。在胡宗宪的抗倭斗争中，胡宗宪擒汪直、杀徐海，两浙倭患暂告平息。
至嘉靖四十一年，胡宗宪主持的抗倭斗争取得了前所未有的胜利，渐次平息浙江的倭患，并开始剿灭福建的倭寇。
嘉靖四十一年五月，内阁首辅严嵩被罢官，其子严世蕃被逮。胡宗宪是由严嵩义子赵文华的举荐而屡屡升迁的，很多大臣的眼里，他属于严党。赵文华已死，严嵩失宠，胡宗宪的处境也就岌岌可危。这年年底，在新任内阁首辅徐阶的授意下，南京给事中陆凤仪就以贪污军饷、滥征赋税、党庇严嵩等十大罪名上疏弹劾胡宗宪。王世贞曾说：“我知道胡宗宪的功劳，可他被徐阶所压制，不能表白他的冤屈。”看来，这一切都是新任内阁首辅徐阶直接操纵的，胡宗宪自然无力与其抗衡。
很快，世宗就下令将胡宗宪的一切职务悉数罢免，并将其逮捕押解进京。此时，胡宗宪已经站在了悬崖的边缘。陆凤仪弹劾他时所列举的罪名，任何一条都能定他个死罪。胡宗宪到京之后，世宗念其抗倭的功劳，改变了主意，降旨道：“宗宪不是严嵩一党，自任职御史后都是朕升用他，已经八九年了。而且当初因捕获王直而封赏他，现在如果加罪，今后谁为我做事呢？让他回籍闲住就好了。”掌握生杀大权的皇帝为胡宗宪网开一面，再次给了他一条生路。但是，胡宗宪的仕途终于到此为止了。嘉靖四十二年春天，胡宗宪带着不甘回到了绩溪县的龙川故里。
胡宗宪本打算从此不问政事，在故里安享晚年。但是“树欲静而风不止”，胡宗宪的政敌们却不想罢手，他们在等待机会。嘉靖四十四年三月，就在胡宗宪回乡快两年的时候，灭顶之灾从天而降。事情的起因还是离不开严氏父子。曾经协助胡宗宪抗倭的罗龙文犯罪被抄家，在对罗龙文抄家时，御史意外发现了胡宗宪被弹劾时写给罗龙文贿求严世蕃作为内援的信件，信中附有自拟圣旨一道。假拟圣旨，这次就是老天爷也救不了胡宗宪了。果然，世宗闻听此事后大怒，对胡宗宪降旨问罪。嘉靖四十四年十月，胡宗宪再次被押赴至京。在狱中，胡宗宪写下万言的《辩诬疏》，为自己进行辩解。可是《辩诬疏》递交上去后，迟迟没有结果，胡宗宪无法忍受，嘉靖四十四年十一月初三日，胡宗宪写下“宝剑埋冤狱，忠魂绕白云”的诗句后，自杀身亡，时年五十四岁。隆庆六年，朝廷为其平反，追谥襄懋。
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