高血压患者经常对一问题颇为困惑。那就是药物治疗一段时间，血压不达标，是增加药物剂量还是和其他降压药联合治疗呢？
高血压防治指南中指出，高血压药物治疗原则有4条：
1 小剂量开始,
2 尽量用长效药，
3 联合用药，
4 个体化治疗。
为什么高血压药提倡小剂量联合应用，而不是单纯增加某一种药物的剂量呢？这是由于一方面某些降压药增加剂量，降压效果未见明显增加，而不良反应却加大；另一方面，小剂量降压药联合应用却能增加降压效果，而不良反应未增加甚至减少。下面我们来看一下具体实例。
1 剂量增加，降压效果未增加，降压持续时间延长
普利类（如依那普利、贝那普利、福辛普利等）和沙坦类（氯沙坦、缬沙坦等）属于非线性剂量－效应曲线，即剂量增加，降压效果却未明显增加，此类药大剂量可以增加降压持续时间，但不能增加降压幅度。见下图B。普利类和沙坦类剂量增大，可引起血肌酐升高。
噻嗪类利尿剂由于剂量-反应曲线平坦, 低剂量噻嗪类药物可提供接近全效的降压作用，而不良反应却呈剂量依赖性。有研究表明，起始剂量为12.5 mg/d 的氯噻酮可使50%高血压患者血压下降, 5年后仍有30%患者保持此低剂量;而将剂量增至25 mg/d 时, 仅使另外大约20 %的患者产生疗效反应, 同时会带来明显的代谢异常。
又如，与12.5 mg/d 剂量相比,25 mg/d的氢氯噻嗪仍能增加低血钾的发生率。一项荟萃分析的结果显示, 在降压疗效相似的情况下,与吲达帕胺缓释片1.5 mg/d比较，2.5 mg吲达帕胺普通片剂,增加了低血钾的发生率62.5 %。因此，临床推荐使用小剂量即氢氯噻嗪12.5～25 mg/d，必要时联合其他类降压药，而不是增加氢氯噻嗪的剂量。
2 剂量增加，降压效果也增加，但不良反应也增加
具有线性剂量－效应曲线（降压效能和剂量成正比）的代表降压药有地平类及洛尔类，此类药小剂量可以作为初始剂量，若小剂量不达标，剂量加倍可取得更大的治疗效果。见上图A，但不良反应也相应增加。大剂量地平类在某些不良反应方面的发生率有所提高，主要是外周水肿，但均为轻到中度。最常见不良事件为头痛和水肿。
3 不同作用机制的降压药小剂量联合，可增加降压疗效，减少不良反应
噻嗪类利尿剂与普利类/沙坦类的联合, 是目前公认可优先选择的联合降压治疗方案。噻嗪类利尿剂与普利类/沙坦类联合, 一方面通过减少水钠潴留、松弛外周血管、抑制肾素活性等多重机制增强降压效果, 另一方面还可减少噻嗪类利尿剂所致的肾素血管紧张素激活和低血钾等不良反应, 是较理想的联合降压治疗方案。
低钾血症是噻嗪类利尿剂剂量相关不良反应之一, 严重时可导致恶性心律失常甚至心脏性猝死。噻嗪类利尿剂与氨苯蝶啶或阿米洛利等保钾利尿剂合用能够减少低钾血症发生, 防止镁经肾脏丢失, 部分增强降压效果。
由于地平类降压药仅扩张动脉，不扩张小静脉，易导致外周水肿，而普利类/沙坦类同时扩张动脉和静脉，使外周毛细血管压力均衡，减少体液渗出。有研究显示，与坎地沙坦的联合治疗能降低硝苯地平控释片单药治疗引起的外周水肿发生率。另外，利尿剂和地平类药物联用，也能减轻踝部水肿。
综上所述，为使降压效果增大而不增加不良反应，尽量采用两种或多种不同作用机制的降压药联合治疗。实际治疗过程中２级以上高血压或高危患者要达到目标血压，单靠一种药物很难使血压达标，因此常需要降压药联合治疗。
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