高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。世界范围内约有10亿高血压患者，每年导致710万例心血管死亡，2025年其患病人数将增至15.6亿。在我国，高血压患病率持续增长，估计现患高血压2亿人。心脑血管病死亡居我国居民死亡首位原因，心脑血管病的发生和死亡一半以上与高血压有关，控制高血压是防治心脑血管病的关键。据估计，平均每降低2mmHg的收缩压可以使得心血管死亡风险降低7％，使卒中死亡风险降低10％。长期以来，高血压治疗以药物为主，并逐渐形成了包含利尿剂、β－受体阻滞剂、α－受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在内的六大类降压药物及其不同组合。近年来在新药研制上，除了以上传统六大类降压药有新的突破，其他全新降压机制的新型降压药物也有重大进展。
一、血管紧张素受体－脑啡肽酶双重阻滞剂
LCZ696是一类全新的降压药物，属于血管紧张素受体－脑啡肽酶双重阻滞剂，由沙库必曲（Sacubitril）和缬沙坦（valsartan）按照1:1摩尔比构成的复合物。LCZ696通过LBQ657和缬沙坦协同互补，达到对脑啡肽酶和血管紧张素受体的双重阻滞。沙库必曲的代谢产物LBQ657可以抑制脑啡肽酶的活性，而增加了循环中钠尿肽的含量。钠尿肽可以引起血管扩张，增加肾小球滤过率，减少由肾脏分泌的肾素量，尿钠和尿量增加，减轻心肌肥厚和心肌纤维化。缬沙坦是血管紧张素受体阻滞剂，减轻血管紧张素所引起的血管收缩和对心肌细胞的毒性作用。
2010年Lancet一项研究比较了LCZ696和缬沙坦对轻中度高血压的降压效果,结果显示，在LCZ696各剂量组与相应缬沙坦剂量组比较中，采用LCZ696治疗后的平均坐位收缩压及舒张压比缬沙坦有更显著的降低，并且耐受性较好。而2017年最新研究报道相较于缬沙坦，LCZ696短期的利钠利尿作用更强，更能有效地降低亚洲人群盐敏感型高血压患者的诊室血压和动态血压，同时明显降低血浆NT－proBNP水平。
另一项研究进一步发现LCZ696较安慰剂能显著降低24小时动态血压和脉压，与氨氯地平合用能能够显著降低单用氨氯地平无法控制的高血压。今年PARAMETER study第一次报道了针对老年收缩期高血压或动脉硬化患者[5]，与ARB类相比，LCZ696能更有效地降低诊室及动态中心动脉压和上臂血压。至于副作用，高血压患者长期（有研究报道52周）服用LCZ696总体上是安全和耐受良好的，与安慰剂和ACEI/ARB相比，LCZ696不会增加药物不良反应比如死亡、血管性水肿、低血压、高钾血症。
二、直接肾素抑制剂
2006年美国食品药品管理局批准上市的阿利吉伦是第一种口服生物可利用的直接肾素抑制剂，具有口服吸收好，选择性高，半衰期长等特点，可以减少血浆肾素的活性，从而减少通过血管紧张素转换酶（ACE）和ACE非依赖途径形成血管紧张素II，达到从源头上阻断了RAS。涉及超过12000名高血压患者的II期和III期临床研究表明：阿利吉仑在这些剂量下能长期的有效降压以及有良好的安全性和耐受性。在单次和多次口服给药之后，阿利吉仑抑制血浆肾素活性高达80％。 当将阿利吉仑与单独应用增加血浆肾素活性的药物联合给药时，包括利尿剂（氢氯噻嗪，呋塞米）、血管紧张肽原酶抑制剂（雷米普利）和血管紧张素受体阻滞剂（缬沙坦），尽管血浆肾素浓度进一步增加，但观察到血浆肾素活性仍降低。此外，停止治疗后，血浆肾素活性抑制和降压作用能持续2－4周。
但是，随着ALTITUDE、ASTRONAUT和ATMOSPHERE试验的提前终止或结果发布，阿利吉仑在高心肾事件风险的2型糖尿病患者和心衰患者中的应用受到打击并开始跌落。2011年12月，诺华公司宣布因ALTITUDE试验中阿利吉仑治疗组患者不良事件（非致死性卒中、肾脏并发症、高钾血症和低血压）增加且未观察到患者明显获益。ESC建议，对于高心肾事件风险的2型糖尿病患者，不支持在标准治疗方案RAS抑制剂基础上加用阿利吉仑。更加不幸的是，ACC2016年会上，ATMOSPHERE团队公布发表在《新英格兰》上的研究结果，与单用依那普利治疗相比，联合应用阿利吉仑与依那普利未能产生更多获益。而联合治疗会使低血压、肾脏损伤、高血钾等副作用增加。欧洲心衰杂志更是发表题为“阿利吉仑在心衰治疗领域的末路”的评论文章，认为，在依那普利治疗基础上加用阿利吉仑并不能进一步降低主要终点事件发生率，但不良反应事件却有所增多，结合近年来的研究结果，阿利吉仑在心衰治疗的临床应用价值进一步降低。虽然阿利吉仑在心衰治疗领域的应用受到重创，但其仍然是一类降压效果较好的降压药物。
三、新型降糖药物的降压作用
迄今为止，美国FDA只批准两种药物具有降低2型糖尿病患者心血管风险的适应证，及恩格列净（钠－葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT－2）抑制剂）与利拉鲁肽（胰高血糖素样肽－1(GLP－1)类似物）。随着此类新型降糖药物的问世，为2型糖尿病患者的药物治疗带来新的思路，同时研究发现此类降糖药能够降低2型糖尿病患者的心血管事件风险。关于SGLT2的获益机制仍然莫衷一是，血糖水平的降低肯定不是心血管事件减少的主要原因，降压作用可能是其获益的主要原因之一，降压作用通过渗透利尿作用、促进尿钠排泄和减轻体重实现。《2017 拉丁美洲动脉高血压及相关并发症管理指南》推荐SGLT2抑制剂用于高血压伴有糖尿病的患者。一项随机双盲安慰剂对照试验，共纳入2313例确诊糖尿病与高血压的患者，结果显示与安慰剂组相比，坎格列净100mg组收缩压降低3.3 mmHg,坎格列净300mg组收缩压降低4.9 mmHg（p<0.05）。2017年《新英格兰》杂志上也发表了一篇纳入10142例伴有高危心血管危险因素的2型糖尿病患者的临床试验，结果同样显示与安慰剂组相比，坎格列净组收缩压降低3.93 mmHg，舒张压降低1.39 mmHg（p<0.05），而严重不良事件还相对较少。但是FDA曾发表黑框警告，坎格列净使脚趾、足及腿部截肢风险增加，该药物对骨代谢的影响值得进一步关注。
另一种新型降糖药物度拉糖肽（胰高血糖素样肽－1(GLP－1)受体激动剂），早在2014年Hypertension杂志上发表的一篇试验，纳入正在口服至少一种降糖药的糖尿病患者，血压介于90/60mmHg到140/90mmHg之间（可口服少于3种降压药），随机分成安慰剂组、低剂量（0.75mg）、高剂量(1.5mg)三组，监测动态血压并随访26周。结果显示：1.5mg组度拉糖肽（Dulaglutide）具有显著降低收缩压、增加心率的作用。
至于利拉鲁肽（胰高血糖素样肽－1(GLP－1)类似物），一项著名的国际多中心双盲安慰剂对照的大型研究（LEADER）发现，利拉鲁肽(Liraglutide)具有降低收缩压，增加心率的作用。该药可以通过扩张血管与利钠作用降低血压，这可能是心血管获益的重要机制之一。还具有减轻体重的作用，降压作用独立于体重的下降，抑制左心室重构、增加心排量、保护左心室功能，改善胰岛素敏感型等作用。但是，关于利拉鲁肽的降压作用，也有一些临床试验得出了不同的结果。一项针对2型糖尿病和稳定性冠心病患者的研究，以二甲双胍为基础治疗，随机分为安慰剂对照组和利拉鲁肽组，进行12周+12周的交叉设计研究，并记录各组基线和结束时的动态血压，最终分析并没有发现利拉鲁肽降低血压的作用。另外一项3周+3周的交叉设计的临床试验发现利拉鲁肽虽然可以增加尿钠的排泄，但是动态血压监测并没有发现收缩压的差异，而舒张压和心率有小幅上升，差异显著。因此，新型降糖药物发挥心血管保护作用的机制尚未明确，其降压作用值得进一步关注，也需要更多的临床试验或研究证实。
四、高钾血症治疗药
2015年10月美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Patiromer用于治疗重度高钾血症。血液中钾浓度过高可改变心脏节律，引发各种危险，甚至是致命性的。高钾血症通常发生在急性或慢性肾脏疾病或心脏衰竭，特别是正在服用肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂来调节其血压和体液平衡的患者。该药的问世对提供给高钾血症患者的选择性治疗方案十分重要。而且，在Patiromer的临床应用研究中惊喜的发现其出色的降压作用。2015年JAMA杂志上一项涉及欧洲48家中心的随机临床试验，入选eGFR为15－60 mL/min/1.73m2和血清钾水平>5.0 mEq/L的306例2型糖尿病门诊患者，与基线相比，使用Patiromer治疗52周后，血压明显下降。其中，轻度高血钾患者，收缩压平均下降18.4 mmHg，舒张压下降8.5 mmHg；中度高血钾患者，收缩压平均下降15.0 mmHg，舒张压下降9.1 mmHg。而不良反应包括低镁血症、轻度至中度低钾血症、恶心、呕吐和便秘。有研究者称“积极治疗高钾血症可能对糖尿病肾病顽固性高血压的管理具有重要作用”。
五、高血压疫苗
目前处于临床和临床前研究的高血压疫苗有Ang I－R、CYT006－AngQβ、AngII－KLH、pHAV－4AngIIs、ATRQβ－001和ATR12181，能够与Ang II结合，高血压动物对Ang II产生强烈的抗体反应，从而降低血液中血管紧张素的含量，实现降低血压的目的。最新日本学者研究报道接种AT1R–PspA疫苗后，SHR大鼠随着周龄增长平均收缩压低于同周龄的对照组，对AngII刺激的敏感性降低，同时血浆AngII水平增高，而醛固酮水平降低。目前，高血压疫苗治疗尤其对那些服药依从性较差的患者有好处。尽管目前高血压传统治疗方法比较成熟，但问题是有不少病人未能坚持规律服药，导致血压波动，甚至引发险情。相比之下，疫苗的有效时间可达几个月，降低了服药依从性差可能导致的风险。但是，高血压的发病机制存在多样性、复杂性，目前的疫苗只是针对肾素血管紧张素这一作用机制，对于其他类型、其他发病机制的高血压尚不能确定是否有效。因此这种疗法既不能取代健康的生活方式，也不能完全取代其他药物。对于疫苗降低血压的作用机理还有待进一步摸清，与此同时，需要更大样本的多中心临床研究结果。
六、肠道微生物菌群
肠道微菌群在维持全身和肠道免疫系统中起着重要的作用。肠道是一个主要的器官，因为其中的菌群的数量和组成随着宿主的年龄、饮食、生活方式和疾病状态而改变。最近有研究表明肠道菌群失调和高血压、肥胖、糖尿病和代谢综合征相关。有研究报道与对照组相比，高血压前期和高血压患者的肠道微生物的丰富度和多样性有所下降，在健康相关的细菌种群减少的同时，中间普氏菌和克雷伯氏菌等细菌过度增长，疾病相关的微生物功能也逐渐表现出来。而且，高血压前期和高血压患者的肠道具有非常相似的微生物特点，其宿主代谢的改变与肠道菌群失调密切相关。进一步研究发现，采用粪便移植技术，将高血压人类捐赠者的肠道菌群移植到无菌小鼠，最终观察到移植后的无菌小鼠血压的升高，以及肠道微生物对宿主的动脉压力的直接影响。
综上所述，新型降压药的出现在已有的经典降压药物的基础上提供了更多和更优的选择，提高高血压患者的控制率，加强靶器官保护作用，减少高血压并发症，达到高质量降压目的。但是，与此同时，一系列新药的副作用以及安全性都值得重视，无论是单独使用还是联合使用，在降低血压的同时是否能降低不良事件以及副作用的发生还需要更多的临床研究去揭示，在临床上针对不同情况的患者才有更精准恰当的治疗选择依据。
作者：陈银涛 孙英贤
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