抗凝/抗血小板药物与麻醉选择

梁庆伟，解放军306医院，麻醉科

越来越多的人在围术期使用抗凝药物，这关系到麻醉的选择。因此应该了解围术期抗血小板药物的药效及药代动力学特点，以采取合适的麻醉方法。

一、围术期抗凝药物

需要长期服用抗凝药的病人多见于静脉血栓栓塞症、遗传性高凝状态、机械心脏瓣膜置换术后或房颤。合理的抗凝治疗可以降低静脉血栓栓塞风险达80%；在机械心脏瓣膜置换术后的病人，降低动脉血栓栓塞风险达75%，在房颤病人可达66%。

1. 香豆素衍生物

代表物为华发林,是主要的口服抗凝药。华发林是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留在无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。华发林生物利用度高，口服90min后其血药浓度即可达到峰值，但因其对已经合成的上述凝血因子无抑制作用，因此抗凝作用出现较慢。一般需要8～12h后才发挥作用，1～3h达到高峰，停药后其抗凝作用维持2～5d。此外，华发林还抑制抗凝蛋白c和s的羧化作用。凝血酶原时间（PT）主要用于监测华法林抗凝效果。多数情况下，华法林抗凝治疗时，应维持PT所对应的国际标准化比值（INR）2～3。

2. 肝素

肝素包括标准肝素，即，普通肝素或未分级肝素或未分组肝素（UFH）和低分子量肝素（LMWH）。肝素静脉注射后立即与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，使凝血酶（因子Ⅱa）、因子Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa失活发挥强大的抗凝作用。

⑴标准肝素

UFH抗凝呈非线性效应,其强度与持续时间并不随剂量增加而成正比增强及延长。在治疗剂量水平, UFH主要集中在血管内皮细胞和巨噬细胞。并在此被降解破坏,极少以原形从尿排出。其半衰期与给药剂量有关。静脉注射UFH100、400、800IU/kg，半衰期分别为1、2.5、5h。肝素相关的出血风险随剂量增加。

UFH在低剂量（≤5000IU）使用时即可抑制Ⅸa，因此监测活化部分凝血活酶时间（APTT）可以了解其抗凝程度。此外，UFH可能会引起血小板减少症，在使用第3～5d必须复查血小板。若较长时间使用肝素，还应在第7～10d和14d复查。若出现血小板迅速或持续降低达30%以上，或血小板计数＜100000/mm3，应停用UFH。可以用鱼精蛋白静脉注射来中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1mg：UFH100IU。在计算鱼精蛋白剂量时仅需考虑4～6h内静脉使用的UFH总量，而中和皮下注射的肝素可能需要重复使用鱼精蛋白。

⑵低分子量肝素

LMWH平均分子量在4000～6000道尔顿之间,一般采取皮下注射,对因子Ⅹa的抑制作用比因子Ⅱa大。 LMWH主要经肾脏清除，其半衰期是UFH的3～4倍，抗凝效果呈明显的量效关系，每日一次使用的抗凝效果超过UFH 每日两次或三次的效果，二者的其它区别见表1。

临床应用无需常规监测APTT，如需监测，使用抗因子Ⅹa活性单位。妊娠期间全血容量增大，而肾血浆清除率增高；在肾功能不全病人却可能有药物积聚，因此妊娠和肾功能不全病人使用LMWH时要监测血浆抗Ⅹa活性。治疗作用所需抗Ⅹa活性为(0.3～1.0IU/ml)，预防作用所需抗Ⅹa活性为(0.1～0.4IU/ml)。较少诱发血小板减少症，但仍有可能在用药5～8d后发生，故应在用药初一个月内定期复查血小板计数。[注意事项] ①同时用乙酰水杨酸、非类固醇抗炎药、维生素K拮抗剂可加强本品的抗凝作用。②预防外科手术促发深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)，在手术前给药者，勿采用硬膜外麻醉方式。③肾功能不全伴有止血缺陷者要减量。

错误！链接无效。抗凝治疗在临床应用越来越广泛，如，不稳定性心绞痛的预防和治疗、血液透析的抗凝、缺血性脑梗死、肺栓塞以及肾病综合征的治疗，在一些领域，如心血管介入治疗和血液透析，已经明确提出用LMWH来代替UFH。目前临床上常用的LMWH制剂有克塞、法安明和速必林等。虽然低分子肝素对血小板功能、对FXIIIa稳定纤维蛋白聚合物及对延长APTT等影响都比普通肝素轻，但用药后仍有出血危险。

表1.未分级肝素与低分子肝素区别

3.直接的凝血酶抑制剂

主要包括：水蛭素（Hirudin）和阿加曲班(argatroban)。与肝素不同，直接的凝血酶抑制剂既可以和血液中的凝血酶结合，也可以和附着在血凝块上的凝血酶相结合。而且，它们抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的参与。此外，该类药物不与血浆蛋白和血管内皮细胞结合，也不被血小板第4因子所结合，因此，其抗凝效果确切且可预测性强。曾有在肝素耐药病人体外循环中使用此类药物的报道。重组水蛭素的半衰期在健康志愿者为60min，经肾脏排泄；阿加曲班的半衰期为45 min，经过肝脏排泄，一些代谢产物可能具有生理活性，在中度肝功能受损病人其半衰期延长4倍以上。在停用以1～3µg/kg.min速度（栓塞预防性剂量）持续输注的阿加曲班后，其血浆浓度在3h内降到可检测水平之下，而APTT在～12h内恢复到使用前水平。直接抗凝血酶药物治疗剂量窗口非常狭小，且无特异拮抗药， 限制了其在临床应用。

4.麻醉选择

⑴能否实施椎管内麻醉

对于围术期抗凝治疗的病人，能否进行椎管内阻滞及置管一直是有争议的临床问题。主要担心在抗凝病人进行上述操作时，可能损伤血管而出现硬膜外血肿，从而导致脊髓受压出现截瘫。即便不进行椎管内穿刺，接受抗凝治疗的病人也有硬膜外腔自发性血肿的可能。对于已经出现临床症状的硬膜外血肿，如果在8h内不进行外科处理，病人脊髓功能很难恢复。硬膜外导管拔出与置入导致硬膜外出现血肿风险接近，因此应该予以同样的重视。从实验室检查的角度考虑，实施硬膜外麻醉的禁忌症主要包括：①INR＞1.5②APTT＞40s③血小板计数＜5万/µl。此外，对血小板功能异常者，如血小板无力症患者也不应实施硬膜外麻醉。

⑵如何实施椎管内麻醉

美国局部麻醉(神经阻滞和椎管内麻醉)协会在这方面的建议如下：

如果使用皮下注射低剂量标准肝素，可以进行椎管内神经阻滞，但应考虑在操作完成后进行。如果静脉使用标准肝素，椎管内麻醉6h前应停用；如果术中需要继续使用肝素，应该在硬膜外置管1h 后；停用肝素6h后，当ACT和APTT正常后才可拔出导管；恢复使用肝素应该在拔管1h后进行。尽可能使用低浓度局麻药，以利于早期发现神经功能异常。应重视术后神经功能恢复情况的观察，对于操作时曾反复穿刺或出血患者更应加强监测。对于使用低分子量肝素病人，椎管内穿刺应在上次应用LMWH后10-12h，术中恢复使用至少应在拔管2h后；如果操作时曾反复穿刺或出血，LMWH 恢复使用应推迟24h。拔出硬膜外导管应在上次使用LMWH10-12h后，恢复使用至少应在拔管2h后。如果椎管内阻滞较其它麻醉方式更适合此类病人，应考虑使用单次珠网膜下腔阻滞，术后密切监测神经学功能。对于口服抗凝药（如维生素K拮抗剂）病人，在进行椎管内阻滞前应停用3-5d，等INR正常后方可进行，硬膜外导管拔出后可以立即恢复使用。

二、围术期抗血小板药

动脉血栓的防治主要以抗血小板为主,长期的抗血小板治疗则见于冠心病、脑血管病以及外周血管病病人。

1． 阿司匹林

阿司匹林不可逆的抑制血小板膜上的环氧化酶，从而抑制血栓素A2（TXA2）的合成和释放，最终抑制TXA2诱发的血小板聚集。尽管阿司匹林的血浆半衰期只有20min，但由于其不可逆抑制特性（40-50mg/d的阿司匹林就足以完全抑制血小板环氧化酶功能），在血小板的生存期内（8-10d），其功能始终处于以致状态，直至、有新产生的血小板，才能够维持其正常聚集功能。尽管阿司匹林问世已逾百年，但仍是研究和临床应用的主流药物，在心脑血管病的一/二级预防中，得到了广泛的使用。

2． 塞氯匹定和氯吡格雷

抵克力得，即塞氯匹定是强效血小板抑制剂，阻断血小板ADP受体，抑制二磷酸腺苷（ADP）所引起的血小板聚集。波立维，即氯吡格雷（Clopidogrel）是新一代的ADP受体拮抗剂，其抗血小板活性是塞氯匹定的6倍，耐受性良好，血液学副作用少于塞氯匹定。与阿司匹林类似，氯吡格雷不可逆抑制血小板功能，由于作用机制不同，二者常联合应用于高风险病人，如冠脉支架植入术后和急性冠脉综合征患者，以协同拮抗血小板聚集功能。

3.糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

主要包括：阿昔单抗（abciximab）、 Tirofiban和Eptifibatide。阿昔单抗是一个人鼠嵌合的单克隆抗体片段，作用于血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体，阻断纤维蛋白原与之结合，从而抑制血小板聚集。静脉单次剂量注射后，2/3在数分钟内与Ⅱb/Ⅲa受体高亲和力结合，其余游离部分则快速从血浆清除。停止阿昔单抗持续输注后，其游离部分药物浓度在6h内快速降低，而与受体结合部分的清除则相当缓慢，即使在7d后，约有25%的受体被拮抗。由于缺乏特效的抗血小板药物拮抗剂，在一些急需恢复血小板功能的情况下，输注血小板可能是唯一的选择。

4. 麻醉选择

⑴硬膜外血肿

对服用阿司匹林的病人，能否选择椎管内麻醉一直也是有争议的问题，主要的担心与抗凝病人类似。然而，即使在服用阿司匹林患者出现硬膜外血肿，也可能为自发性和特发性，而与硬膜外麻醉无关。Weber等[9]曾报道，一名64岁女性因心血管疾病长期服用阿司匹林（100mg/d），在颈3至7阶段不明原因出现硬膜外血肿，而病人血小板计数、PT及APTT均无异常。Hyderally近期也有类似报道[10]：一例强直性脊柱炎，接受髋关节置换术病人，术前阿司匹林80mg/d未停用。于L3-4间隙行硬膜外-蛛网膜下腔联合麻醉，穿刺及置入硬膜外导管顺利。术后继续服用阿司匹林325mg/d预防血栓形成，在术后第36h病人诉下肢感觉及运动功能完全丧失，MRI扫描显示：T5-10出现硬膜外血肿。Kreppel等[11]对613例硬膜外血肿进行了汇总分析，其结果显示：近1/3硬膜外血肿为特发性，其它则可能与复杂的多因素有关，如：损伤、动静脉畸形、抗凝治疗尤其是低分子量肝素抗凝治疗等，而阿司匹林及其它的NSAIDs并不明显增加硬膜外出血几率。

⑵阿司匹林并与椎管内麻醉时硬膜外血肿的关系

硬膜外麻醉时，出现硬膜外血肿几率约为1:190,000。其中，硬膜外置管、病人术前存在凝血疾病以及围术期静脉全量肝素抗凝治疗等为主要的致病因素，而低剂量肝素血栓预防治疗以及服用非甾体抗炎药（NSAIDs）如阿司匹林与硬膜外血肿关系并不密切[12]。越来越多的资料[10-13]显示：在实施椎管内阻滞时，服用阿司匹林并不增加硬膜外出现血肿的几率，或者二者之间可能并没有必然的联系。硬膜外穿刺时出血（穿刺针或硬膜外导管见血），与其说与阿司匹林有关，不如和术前存在的凝血疾病、病人的年龄、性别、穿刺针的大小、穿刺的路径、是否为多个间隙穿刺、穿刺的次数以及穿透硬脊膜有关。许多接受椎管内阻滞的病人可能同时服用NSAIDs，一旦出现硬膜外血肿，在考虑是否归咎于NSAIDs时，应注意此时出现硬膜外血肿的几率可能并不高于未服用NSAIDs病人出现硬膜外血肿的几率。

⑶如何实施椎管内麻醉

法国麻醉协会认为[14]，服用阿司匹林（60~325mg/d）及其它非选择性非甾体抗炎药并不影响实施椎管内麻醉。。尽管如此，对未停用阿司匹林病人进行椎管内阻滞时，应该熟练穿刺技术，尽可能减少穿刺次数和损伤，术中严格控制血压，术后密切监测周围神经功能。鉴于目前的医疗责任问题，北京协和医院仍然要求择期手术患者在术前停用阿司匹林至少一周以上。服用选择性高的COX-2抑制剂无需停药；血小板ADP受体，如氯吡格雷应停用7d以上；而糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂，如阿昔单抗（abciximab）和Tirofiban至少应停药2d以上，这些药物在硬膜外导管拔出后都可以立即恢复使用。

总结

越来越多的病人在围术期服用抗凝或/和抗血小板药物，应该了解其药效和药代学特点，并根据病人及拟行手术的具体情况，来决定是否可以实施及如何实施椎管内麻醉，以降低出现硬膜外血肿的风险。

.未分级肝素	低分子肝素
主要以致凝血酶（Ⅱa）	主要抑制因子Ⅹa，部分抑制Ⅱa
主要用于体外循环抗凝，被鱼精蛋白拮抗	不用于体外循环抗凝，不易被鱼精蛋白拮抗
可被肝素酶、血小板第4因子、其它血浆蛋白和内皮细胞中和	可被肝素中和，不易与内皮细胞结合
皮下注射生物利用度30%	皮下注射生物利用度90%
剂量-效应反应不佳	剂量-效应反应尚可
常可导致肝指数暂时性升高	可能引发肝指数暂时性升高
可	增加血管通透性	较少	错误！链接无效。
血小板活化增强，与von Willebrand因子结合较强	较少活化血小板，较不易与von Willebrand因子结合 血小板功能的影响小
会引起血小板减少症	较少诱发血小板减少症