人生小哲理干细胞者说
我永远相信除了工作之外，一定要有自己的兴趣和所爱，一定要坚持，因为那里才是诞生奇迹的地方。我会坚持一些东西，比如：“干细胞者说”。
----步步先生
正文
基因疗法遇上干细胞技术，给治疗血液病带来新的希望！
双剑合璧：修复造血干细胞的基因缺陷去治疗血液病
——谨记2017全球干细胞临床试验回顾系列专题
撰文丨王浩/步步先生
1镰状细胞贫血症
镰细胞贫血症（Sickle Cell Disease，简称SCD）是一种遗传病，其分子病理是患者体内编码β基因发生单一碱基突变，正常β基因第6个密码子GAA变为GTA，正常编码的谷氨酸变为缬氨酸，正常的血红蛋白(HbA)变为镰形细胞的血红蛋白(HbS)，红细胞由正常的圆饼状变为弯曲的镰刀状，如图1所示。镰状红细胞存在输氧功能缺陷，且容易破裂而造成血管堵塞，诱发严重贫血，甚至引起病人死亡。SCD是人类研究的首个分子遗传病，由此开创了疾病分子生物学。
SCD病理图示
对镰状细胞贫血症的治疗手段目前有采用羟基脲、定期输血或者异体造血干细胞移植，前两种手段只能缓解症状而不能治愈，第三种手段则风险很高。
2基因与细胞的双剑合璧
在2017年年底的美国血液年会上，Bluebird生物技术公司展示了针对严重的镰状细胞贫血症的临床I/II期试验数据。在三例严重的镰状细胞贫血症患者中，有两例患者治疗后的抗凝血蛋白水平高于45%，显示了有意义的临床改善。三例镰状细胞贫血症患者在治疗后的六个月，体内检测出不断上升的健康血红蛋白水平。2017年稍早一些，Bluebird在《新英格兰医学杂志》报告了帮助一个15岁男孩摆脱了镰状细胞贫血症的治疗案例。在接受了移植之后，中性粒细胞和血小板都成功植入，这个男孩摆脱了镰状细胞贫血症引起的严重并发症，恢复了正常的生活，重新回到了学校。在随访的一年多时间里，这个男孩再也没有因为镰状细胞贫血症而住院。
在上述这些案例中起到核心作用的是一种名为LentiGlobin的基因疗法，这种基因疗法是在体外采用慢病毒载体把编码正常蛋白的基因导入到患者的造血干细胞上，再将这些造血干细胞在体外进行扩增，最后把这些改造好的造血干细胞回输到患者体内以产生疗效。这种方法不需要异体造血干细胞捐赠，不需要做异体移植，一次治疗有可能会彻底治愈，因而对于某些恶性血液病的治疗它的前景是惊人的。
Bluebird位于美国麻省。说到这家公司，因为近年来肿瘤免疫治疗领域异常火爆，得到更多关注的可能是它家的用于治疗多发性骨髓瘤的anti-BCMA-CAR-T技术。其实Bluebird在干细胞与再生医学领域也是多管齐下，除了前述镰状细胞贫血症之外，Bluebird还有针对重度地中海贫血的基因治疗临床试验在开展。
在2017年年底的美国血液年会上，Bluebird还展示了治疗输血依赖性β地中海贫血 (Transfusion-dependent-β-thalassemia，TDT)的临床试验结果，四名入组的地贫患者在接受LentiGlobin之后，不用输血的时间最高接近四年（随访还在进行），并且其中三名患者重新拥有正常的或者接近正常的总血红蛋白水平。 数据显示，第一例患者治疗后一个月停止输血，治疗后六个月体内总血红蛋白含量仍在正常水平。另外的两名患者显示了类似的成功潜力——虽然其中一名患者疗效也呈阳性，但是他体内的载体阳性细胞数量比其他两位患者要低。
治疗TDT试验中前三例患者的响应数据（图片来源：bluebird bio官网）
3SCD药物研发管线
目前，世界范围内SCD影响数百万人，但主要分布在撒哈拉以南的非洲。SCD作为一种罕见病，市场规模有限。新药投资严重不足，临床试验开展困难等因素使SCD新药研发严重滞后。而孤儿药的利好政策正吸引越来越多的药企介入SCD药物开发中来，目前SCD研发管线中，有3个候选药物进入临床III期，5个候选药物进入临床II期，还有更多的药物在研发早期阶段，一些候选药物如表所示。其中，bluebird生物公司的基因细胞疗法LentiGlobin正是其中的佼佼者。
SCD药物研发管线
目前新兴治疗方式还存在诸多技术障碍，即便最终成功“突围”，高昂的费用也是一个问题。希望新型的SCD药物，在疗效显著的同时，能够惠及全球广大的SCD患者。
参考资料：
Gene therapy lets a French teen dodge sickle cell disease
Nature：CRISPR deployed to combat sickle-cell anaemia
Gene Therapy in a Patient with Sickle Cell Disease
Despite One Death and One Adverse Event, bluebird bio (BLUE)'s Gene Therapy Study Meets Goals
bluebird bio Announces Publication of Interim Data from Starbeam Study of Lenti-DTM Drug Product in Patients with Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD) in The New England Journal of Medicine
http://med.sina.com/article_detail_103_2_32658.html
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