报道专家｜中国医学科学院、北京协和医院呼吸科 张力教授
整理｜Escuchar
来源｜医学界呼吸频道
肺癌是中国乃至全球范围内发病率及病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占肺癌总数的80-85％，鳞癌约占30％，许多患者在初次就诊时已属晚期。晚期非小细胞肺癌的治疗手段主要包括：化学治疗、放射治疗、靶向药物治疗、免疫治疗。免疫治疗作为新兴学科，近10年迅猛发展，不少药物已经成为临床上的一二线药物。
一直以来，晚期癌症高效而低毒副作用的治疗方式，是许多医疗人士都在努力追寻的目标，免疫治疗似乎是目前最接近的答案。近年来，国内外免疫治疗发展迅猛，许多药物已应用于多种恶性肿瘤治疗，肺癌也位列其中。那么晚期肺癌的免疫治疗效果与近期研究进展究竟如何呢？
厦门召开的第十四届国际呼吸病论坛/2018 ISRD-ATS联合会上，来自北京协和医院呼吸科的张力教授就“晚期肺癌的一线免疫治疗”这一主题做了精彩分享。
肺癌免疫治疗如何一路走来？
近20年来，非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）的诊治发展迅速。从1998年开始规范化疗到2009年实行的个体化化疗，紧接着靶向治疗药物也逐渐走向临床一线。而NSCLC的免疫治疗从2015年才开始起步。
一．2015年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准纳武利尤单抗作为NSCLC的二线治疗；批准帕博利珠单抗二线治疗程序性死亡蛋白1配体（Programmed death-ligand 1，PD-L1)高表达的NSCLC；
二．2016年，FDA批准Atezolizumab（阿特朱单抗）二线治疗NSCLC及帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达NSCLC；
三．2018年，FDA批准Durvalumab（德瓦鲁单抗）用于III期NSCLC放化疗后的巩固治疗。
图1：晚期NSCLC药物治疗的发展过程[1-3]
图2：免疫治疗的III期临床研究[4-7]
免疫治疗能否成为临床一线治疗？
免疫治疗起初作为二线治疗使许多患者受益，但是学者们并不满足于此，开展了更多的研究，探索免疫治疗从二线走向一线的途径，所以免疫治疗作为一线治疗的效果评价势在必行。
研究一：KEYNOTE-001初步确定了帕博利珠单抗对NSCLC的一线疗效和适应人群。提示随PD-L1表达的提高，患者的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR)、无进展生存率(Progression-Free Survival，PFS)、总生存率（Overall Survival，OS)均升高。
表1：帕博利珠单抗作为免疫治疗一线用药的疗效和后线的比较
表2：PD-L1表达水平与对应的ORR比值[8]
研究二：KEYNOTE-024进行了帕博利珠单抗（Pembrolizumab，PEM）和化疗作为一线治疗的比较。而KEYNOTE-042提示PD-L1的表达量和单抗的治疗效果有一定的关系。PD-L1的肿瘤比例评分（Tumor Proportion Score，TPS）为1-49％的患者中，帕博利珠单抗与化疗的OS HR相比仅仅下降了8％；而TPS≥50％，OS HR下降了31％。
图3：PEM和化疗的比较[9-11]
上述研究针对帕博利珠单抗，以PD-L1的TPS作为分层依据，但是PD-L1作为生物标志物有一定局限性,包括[12-15]：
1. PD-L1表达阴性亦可获益；
2. PD-L1检测方法有差异；
3. 肿瘤内部PD-L1表达异质性；
4. PD-L1表达不同瘤种的变化。
事实上，与其他瘤种相比，免疫检查点抑制剂单药在NSCLC中的疗效并不突出。
图4：预测的各种肿瘤的免疫治疗估计效果：OS值[16]
KEYNOTE-042研究中显示1653例可评估PD-L1状态的患者中，500例（30.2％）为PD-L1 TPS≥50％。研究显示，相比驱动基因（EGFR/ALK等）而言PD-L1并不是一个很精准的“靶点”。
免疫治疗遇上“混搭风”
既然目前的免疫检查点抑制剂单药治疗效果有限，那么我们就需要思考如何增强其治疗效果，联合治疗无疑是第一选择。
图5：扩大免疫治疗获益的途径[17]
肿瘤微环境和免疫学提示，可将肿瘤分为3种免疫表型：
1. 免疫沙漠型（重点在于产生/释放/传递抗原——化疗）；
2. 免疫排除型（重点重点在于促T细胞进入肿瘤——抗血管生成治疗）；
3. 免疫炎症型（重点在于激活T细胞——抗PD-L1）。
而这三种免疫表型就是免疫联合治疗的基础。
图6：3种不同免疫表型的肿瘤的治疗基础[18-21]
图7：抗PD-(L)1为基础的联合治疗临床研究一览
免疫治疗联合化疗
多项研究显示，PD-L1低表达患者联合化疗能显著获益，且联合治疗较单药普遍提高了患者获益程度。
图8、9：一线免疫联合化疗显著提高ORR、FPS、OS[22-25]
研究三：KEYNOTE-189（针对非鳞状细胞NSCLC,无EGFR、ALK突变）
图9.5：研究发表在新英格兰
图10、11：帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比PFS的变化
图12、13：帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比OS的变化
研究显示帕博利珠单抗和化疗的联合治疗显著延长了PFS及OS[26]。在TPS＜1％患者中，联合治疗相比于单纯化疗的OS HR下降了41％；TPS位于1-49％患者中，下降了45％；TPS≥50％患者中，下降了58％。
研究四：KEYNOTE-407(针对鳞状细胞NSCLC)
图14、15：帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比PFS、OS的变化
帕博利珠单抗联合化疗相比单纯化疗显著延长了PFS、OS；PD-L1表达＜50％鳞癌患者亦能从联合治疗中获益[27]。
免疫治疗联合抗血管生成治疗
血管内皮生长因子有调控T细胞、解除免疫抑制的肿瘤微环境的作用。抗血管生成治疗能够使血管正常化，重塑肿瘤微环境。因此理论上抗血管生成治疗对肿瘤治疗有一定的作用。
研究六：IMpower150研究提示[28]：
1. Atezolizumab联合卡珀、紫杉醇、贝伐珠单抗处理组的无进展生存时间为8.3 m；
2. 无Atezolizumab处理的无进展生存时间为6.8 m；
3. 无论PD-L1表达情况及驱动基因突变情况如何，免疫治疗联合抗血管生成治疗均带来PFS延长。
也正是以上免疫联合治疗的相关研究，推动了免疫联合治疗走向一线应用：
图16-18：2018年NCCN非小细胞肺癌指南推荐的免疫联合治疗[29]
免疫治疗药物联合治疗
研究八：
图19：研究发表在新英格兰
CheckMate227研究证实纳武利尤单抗联合易普利单抗的PFS较化疗组高，且肿瘤基因突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）更高的患者获得更大获益[30]。
最后，张教授提到，目前很多免疫联合治疗还在研究早期，大多是样本量小、随访时间短的研究。我们仍然需要大型、长周期的队列研究，以优化联合方案、改善疗效、减少不良事件，从而找到最佳联合方案。
“ISRD-ATS”是由国际呼吸病学会主办的第十四届国际呼吸病学会（International Symposium on Respiratory Diseases，ISRD）和美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）联合会议
2018年11月15日-18日， “ISRD-ATS 2018”暨中国肺癌防治联盟肺癌高峰论坛在厦门召开。来自复旦大学附属中山医院、任亚太呼吸学会第三号领导和中国肺癌防治联盟主席的白春学教授担任主席。
此次大会内容丰富，学习班阵容强大， “新视野，新理论，新技术，新指南”的四新报告受到与会专家一致肯定和好评。 大会就肺癌的早期诊断、慢阻肺的诊治、医疗AI和医疗物联网等方面展开了热烈的讨论和交流，汇聚海内外众多专家，为大家带来了一场饕餮学术盛宴！
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2019年 ISRD-ATS
主办单位：ISRD，中国健康促进基金会。
承办单位：复旦大学附属中山医院呼吸科。
协办单位：上海市呼吸病研究所，复旦大学呼吸病研究所，中国肺癌防治联盟，中国非公立医疗机构协会物联网医疗分会，Clinical eHealth杂志等。
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