【临床研究】68Ga-PSMA PET-CT检查中SUVmax与前列腺癌患者临床病理特点的相关性分析...

期刊来源：中华泌尿外科杂志2020,41(1):13-18

作者：赵强  刘辰  刘佳  汤星星  纪永鹏  曹煜东  洪保安  刘特立  杨志  杜鹏  杨勇  张宁

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摘要

目的

探讨⁶⁸Ga-PSMA PET-CT检查中前列腺局部病灶最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）与前列腺癌患者临床病理特点的相关性。

方法

回顾性分析2016年5月至2019年8月北京大学肿瘤医院行⁶⁸Ga-PSMA PET-CT检查并行根治性前列腺切除术患者的病例资料。共31例患者。年龄（63.1±4.9）岁。体质指数（24.6±3.0）kg/m²。血清总PSA（72.71±173.15）ng/ml。14例有基线睾酮数值，基线睾酮（4.72±1.64）ng/ml。穿刺病理Gleason评分按国际泌尿病理学会(International Society of Urological Pathology，ISUP)分级：1级5例，2级7例，3级4例，4级10例，5级5例。术前临床分期：T_2a期6例，T_2b期2例，T_2c期17例，T_3a期1例，T_3b期4例，T₄期1例。所有患者均行⁶⁸Ga-PSMA PET-CT检查，由2名核医学专业医生复核SUVmax。原发灶SUVmax（12.49±9.38）。分析SUVmax值与基线PSA、Gleason评分、术后病理情况的关系。

结果

本研究31例术后ISUP分级：1级3例，2级9例，3级4例，4级6例，5级9例。术后病理分期：T_2a期1例，T_2c期 14例，T_3a期 6例，T_3b期 10例。术后病理诊断为切缘阳性19例，阴性12例；脉管癌栓阳性5例，阴性26例；神经侵犯阳性20例，阴性11例。D′Amico危险度分层：低危2例，中危7例，高危22例。按照PSA（≤10 ng/ml或＞10 ng/ml）和Gleason评分（≤6分或＞6分）分类：低PSA低Gleason评分6例，低PSA高Gleason评分5例，高PSA低Gleason评分9例，高PSA高Gleason评分11例。SUVmax与术后病理ISUP分级具有显著正相关性（r=0.434，P=0.015），与术后病理分期（r=0.232，P=209）、基线PSA(r=0.178，P=0.339)和基线睾酮(r=0.437，P=0.119)无相关性。脉管癌栓阳性组和阴性组的SUVmax分别为14.78±10.68和8.17±2.81，差异有统计学意义（P=0.005）。病理切缘阳性组和阴性组的SUVmax分别为12.84±7.89和11.79±11.39（P=0.764)，神经侵犯阳性组和阴性组的SUVmax分别为22.59±13.72和10.48±6.89（P=0.055)，盆腔淋巴结阳性组和阴性组的SUVmax分别为14.50±9.64和12.13±9.32（P=0.639)，D′Amico危险度低、中危组和高危组的SUVmax分别为9.39±4.60和13.68±10.39（P=0.247)，差异均无统计学意义。低 PSA低Gleason组、低PSA高Gleason组、高PSA低Gleason组、高PSA高Gleason组的SUVmax分别为8.67±4.26、16.70±13.90、9.43±7.75、15.00±9.38，组间差异无统计学意义（P=0.285）。术后病理与穿刺病理ISUP分级相同者19例，SUVmax 11.92±10.61；升级者9例，SUVmax 16.01±5.40；降级者3例，SUVmax 4.98±2.11，3组差异无统计学意义（P=0.287），但升级者SUVmax显著高于降级者（P=0.007）。SUVmax对术后病理ISUP分级的诊断效能受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线显示，SUVmax对判断术后病理ISUP分级 5级的诊断效能最大，曲线下面积0.747（P=0.033）；当SUVmax≥11.34时，敏感性可达88.9%，特异性可达77.3%。

结论

术前⁶⁸Ga-PSMA PET-CT中前列腺局部病灶的SUVmax可辅助判断前列腺癌患者是否存在病理预后不良因素，可能具有临床指导意义。

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前列腺癌是全世界男性第二大恶性肿瘤，约占全球恶性肿瘤的15%^[1-2]。欧美等发达国家中初诊非转移性前列腺癌比例高达80%，而我国该比例不足1/3^[3-4]。初诊前列腺癌的分期影响后续治疗的选择，特别是我国转移性前列腺癌比例较高，初诊准确分期更加重要。以前列腺特异性膜抗原（prostate cancer-specific membrane antigen，PSMA）作为示踪剂的PET-CT在前列腺癌诊断和分期中具有较高的敏感性和特异性^[5-6]。PSMA最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）作为该检查的重要参数，体现PSMA在前列腺癌组织中的表达情况，是PET-CT检查对病灶定位和诊断的机制。有研究结果表明，随着疾病的进展，PSMA的表达会增高，所以该检查最初在去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）中应用较多，但主要关注点是PET-CT检查中所见阳性病灶的数量和位置，SUVmax与CRPC预后的相关性并不明确^[7]。而在初诊前列腺癌中，同样有研究结果显示SUVmax与Gleason评分、基线PSA等具有相关性^[8]。目前，国内相关研究尚处于初步探索阶段，本文回顾性分析2016年5月至2019年8月北京大学肿瘤医院术前行⁶⁸Ga-PSMA PET-CT检查并行根治性前列腺切除术患者的临床病理资料，初步总结前列腺局部病灶的SUVmax值与基线PSA、Gleason评分、术后病理分期等临床病理特点的相关性，探讨该数值在初诊前列腺癌危险度分层中的应用价值。

对象与方法

一、一般资料

本研究31例患者。年龄（63.1±4.9）岁。体质指数（24.6±3.0）kg/m²。⁶⁸Ga-PSMA PET-CT检查前4周内行PSA检查，血清总PSA（72.71±173.15）ng/ml。14例有基线睾酮数值，基线睾酮（4.72±1.64）ng/ml。术前均行前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌。穿刺病理Gleason评分按国际泌尿病理学会(International Society of Urological Pathology，ISUP)分级：1级5例，2级7例，3级4例，4级10例，5级5例。术前临床分期：T_2a期6例，T_2b期2例，T_2c期17例，T_3a期1例，T_3b期4例，T₄期1例。术前完善胸部X线片、心电图、腹部超声等检查，部分患者完善全身骨扫描检查有可疑骨转移灶后，进一步行PET-CT检查。患者为非转移性前列腺癌（局限或局限进展性，病理结果有或无淋巴结转移），均未接受新辅助内分泌和/或化疗。31例均接受根治性前列腺切除术，手术方式包括腹腔镜和开放手术，淋巴结清扫范围包括髂内、髂外和闭孔。

二、⁶⁸Ga-PSMA PET-CT 检查及分析

每例患者经静脉注射⁶⁸Ga-PSMA（德国ABX公司）110～312 MBq，注射后（60±10）min采用Gemini TF PET-CT（荷兰Philips公司）行PET及CT扫描。CT采集参数：电压120 keV，电流100 mA，螺距0.8 mm，球管单圈旋转时间0.5 s，扫描层厚3 mm。CT重建采用标准重建法，矩阵512×512，重建层厚3～5 mm。PET采集参数：采用三维模式采集，共扫描9～10个床位，采集时间90 s/床位。PET图像重建采用有序子集最大期望值迭代法。利用CT数据对PET图像行衰减校正。最终获得全身CT和PET图像。采用EBW工作站（荷兰 Philips公司）进行图像融合及分析。由2名有经验的核医学科医师共同分析原始及融合图像。本组31例的原发灶SUVmax 12.43±9.23。典型病例PET-CT检查图片示，轴向横断面PET/CT融合图可见前列腺放射性浓聚区域（图1A），PET全身最大密度投影图可见前列腺局部放射性浓聚区域（图1B），均提示前列腺局部PSMA摄取明显增高。

三、统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料采用Mean±SD表示，非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示。采用独立样本 t检验、方差分析、Pearson或Spearman相关性分析等方法分析SUVmax值与患者临床病理特点的关系。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析SUVmax对于术后病理ISUP分级的诊断效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、术后病理特点

本研究31例术后ISUP分级：1级3例，2级9例，3级4例，4级6例，5级9例。术后病理分期：T_2a期1例，T_2c期 14例，T_3a期 6例，T_3b期 10例。术后病理诊断为切缘阳性19例，阴性12例；脉管癌栓阳性5例，阴性26例；神经侵犯阳性20例，阴性11例。D′Amico危险度分层：低危2例，中危7例，高危22例。按照PSA（≤10 ng/ml或＞10 ng/ml）和Gleason评分（≤6分或＞6分）分类：低PSA低Gleason评分6例，低PSA高Gleason评分5例，高PSA低Gleason评分9例，高PSA高Gleason评分11例。

二、SUVmax与患者临床病理特点的相关性

SUVmax与术后病理ISUP分级具有显著正相关性（r=0.434，P=0.015），与术后病理分期（r=0.232，P=209）、基线PSA(r=0.178，P=0.339)和基线睾酮(r=0.437，P=0.119)无相关性。脉管癌栓阳性组和阴性组的SUVmax分别为14.78±10.68和8.17±2.81，差异有统计学意义（P=0.005）。病理切缘阳性组和阴性组的SUVmax分别为12.84±7.89和11.79±11.39（P=0.764)，神经侵犯阳性组和阴性组的SUVmax分别为22.59±13.72和10.48±6.89（P=0.055)，盆腔淋巴结阳性组和阴性组的SUVmax分别为14.50±9.64 和12.13±9.32（P=0.639)，D′Amico危险度低、中危组和高危组的SUVmax分别为9.39±4.60和13.68±10.39（P=0.247)，差异均无统计学意义。低PSA低Gleason组、低PSA高Gleason组、高PSA低Gleason组、高PSA高Gleason组的SUVmax分别为8.67±4.26、16.70±13.90、9.43±7.75、15.00±9.38，组间差异无统计学意义（P=0.285）。术后病理与穿刺病理ISUP分级相同者19例，SUVmax 11.92±10.61；升级者9例，SUVmax 16.01±5.40；降级者3例，SUVmax 4.98±2.11，3组差异无统计学意义（P=0.287），但升级者SUVmax显著高于降级者（P=0.007）。

ROC曲线显示，SUVmax判断术后病理ISUP 1～5级的曲线下面积分别为0.262（P=0.181）、0.374（P=0.277）、0.426(P=0.637)、0.527（P=0.841）和0.747（P=0.033），其中，SUVmax对判断术后病理ISUP 5级的诊断效能最大（图2），SUVmax以11.34为界值时，敏感性可达88.9%，特异性可达77.3%。

讨论

PSMA是Ⅱ型跨膜糖蛋白，在前列腺癌细胞中表达，经过去势治疗后的前列腺癌表达更高，而在正常或增生的腺体中表达较低，因此，放射性核素标记的PSMA PET-CT可以利用靶向PSMA的抗体，有针对性地聚集于前列腺癌组织中，包括原发灶、区域淋巴结和远处转移灶，并且敏感性和特异性均高于传统影像学检查或其他示踪剂PET-CT，也使PSMA PET-CT可以应用于前列腺癌诊断、初诊前列腺癌分期、局部治疗后生化复发、CRPC阶段评估等多个自然病程阶段^[9-11]，具有不同的临床指导意义。初诊前列腺癌的准确分期直接影响后续治疗方案的选择，局限性或局限进展性前列腺癌多选择手术或放疗等局部治疗或以局部治疗为主的多模式治疗；极低危或低危的局限性前列腺癌也可选择等待观察或主动监测^[12]；转移性前列腺癌以内分泌治疗、化疗等系统治疗为主，放疗可能使寡转移前列腺癌生存获益^[13-14]。因此，针对初诊前列腺癌，目前我们在应用PSMA PET-CT检查时更关注病灶的位置和数量，这对制订合理的治疗策略，获得更佳的临床预后极具应用价值。

众所周知，局限性前列腺癌中，Gleason评分、基线PSA和临床/病理分期等是重要的预后因素^[15]，而在转移性前列腺癌中，转移灶的数量、有无内脏转移、Gleason评分等是重要的预后因素^[16]，其中Gleason评分往往要取得病理才能明确。在有关PSMA的前期研究中，Kasperzyk等^[17]通过免疫组化染色检查评估PSMA在前列腺癌组织中的表达，发现PSMA高表达组的Gleason评分和基线PSA显著高于低表达组，PSMA高表达还与根治性前列腺切除术后生化复发相关^[18]。因此，PSMA在前列腺癌组织中的表达情况可能与前列腺癌的临床病理特点及预后相关，而在PET-CT检查中，SUVmax可以反映PSMA在癌组织中的表达情况。探讨SUVmax与初诊前列腺癌Gleason评分、基线PSA及病理分期的相关性，首先可以明确SUVmax与临床重要病灶（主要Gleason评分≥4分）的相关性，为前列腺癌精准穿刺或局灶治疗提供依据；其次，可以明确SUVmax与前列腺癌危险度分层的相关性，在无创的情况下提供更多的信息，为前列腺癌的预后预测提供依据。

回顾相关临床研究，无论是前列腺癌穿刺前还是根治性前列腺切除术前的⁶⁸Ga-PSMA PET-CT评估，均有研究结果显示SUVmax与Gleason评分、基线PSA、区域淋巴结有无转移等临床病理特点相关，本研究结果与文献报道类似。在有关前列腺穿刺病理的研究中，Uprimny等^[19]对90例经前列腺穿刺证实为前列腺癌患者的PSMA PET-CT检查数据进行回顾性分析，发现SUVmax与穿刺Gleason评分、基线PSA显著相关，其中Gleason评分6、3+4和4+3分的中位SUVmax分别为5.9、8.3和8.2，Gleason评分＞7分的中位SUVmax为21.2（P＜0.001），PSA≥10 ng/ml和＜10 ng/ml的中位SUVmax分别为17.6和7.7（P＜0.001）。李宇等^[20]和刘辰等^[21]的研究结果均显示，SUVmax与前列腺穿刺病理结果的分级和危险度分层有明显的相关性。在关于根治性前列腺切除术后病理的研究中，Demirci等^[22]发现Gleason评分≥4+3分与≤3+4分两组的SUVmax存在显著差异（18.9±12.1与7.16±6.2，P＜0.001），选择9.1作为SUVmax的界值来鉴别Gleason评分是否≥4+3分的敏感性和特异性分别为78%和81%；Chen等^[23]对51例术前行PSMA PET-CT检查的患者进行回顾性分析，发现SUVmax与前列腺癌侵袭性相关因素有正相关性，包括Gleason评分、基线PSA、临床分期等；Zhang等^[24]对42例行根治性前列腺切除术的中高危前列腺癌患者进行回顾性分析，前列腺局部病灶SUVmax在盆腔淋巴结转移组显著高于无淋巴结转移组（13.10与7.22，P＜0.001）。

本研究结果显示，SUVmax与根治术后病理ISUP分级呈正相关性，SUVmax以11.34为界值，判断术后病理ISUP分级为5级的敏感性和特异性最高，另外术后病理脉管癌栓阳性组SUVmax显著高于脉管癌栓阴性组，术后病理神经侵犯阳性组的SUVmax有高于神经侵犯阴性组的趋势，但未达到统计学意义。因此，SUVmax可能在术前判断病理是否具有某些不良因素方面发挥作用，包括ISUP分级和脉管癌栓等，与文献报道的结果类似。另外，本研究中通过对穿刺病理ISUP分级与术后病理ISUP分级的对比分析发现，ISUP升级、相同和降级3组的SUVmax差异无统计学意义，但升级组的SUVmax显著高于降级组。因此，当遇到穿刺病理ISUP分级较低，但PSMA PET-CT检查所测SUVmax值较高时，根治术后标本ISUP升级的风险较高，需要引起重视，也提示PSMA PET-CT检查在判断前列腺穿刺病理与根治术后病理关系方面存在应用的价值。与既往文献不同，本研究中我们并未发现SUVmax与PSA存在显著相关性，其原因可能是：①与入组例数少相关；②与Gleason评分和PSA两者间的不平行相关。因此，本研究进一步以Gleason评分和PSA为基础进行分组分析，结果显示高PSA高Gleason评分组的SUVmax与低PSA高Gleason评分组相当，高PSA低Gleason组的SUVmax与低PSA低Gleason评分组相当，Gleason评分仍然是影响SUVmax的主要因素。本研究中我们同样并未发现SUVmax与病理分期、盆腔淋巴结转移等其他重要的临床病理特征存在相关性，仍需进一步研究。

本研究的不足之处为临床资料均为回顾性数据，入组患者并不是连续入组，并且其中大部分为高危局限性前列腺癌患者，可能造成选择性偏倚。另外，本研究纳入的样本量较少，这可能是我们并未发现SUVmax与基线PSA、病理分期、淋巴结转移等临床病理特点有相关性的原因。因此，还需要增加研究样本量、设计前瞻性研究进行探讨。

综上所述，SUVmax作为PET-CT检查的重要参数，在⁶⁸Ga-PSMA PET-CT检查中，可以在术前辅助判断前列腺癌ISUP分级是否可能为5级、是否存在脉管癌栓等不良病理因素及术后病理是否可能出现ISUP分级升高，从而帮助我们在术前制订是否行淋巴结清扫、是否保留血管神经束，以及预判术后辅助放疗的概率等。因此，根治性前列腺切除术前行⁶⁸Ga-PSMA PET-CT检查具有非常大的应用价值，但仍需要随机大样本的前瞻性研究明确SUVmax与前列腺癌患者临床病理特点的相关性及预测的最优界值。

参考文献（略）