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用药处方，等你来看
门诊药房每日的工作包括审查处方、调配处方，其中审查处方非常考验门诊调剂药师的专业技能。下面的情景似乎每天都在临床上演：
这是怎么回事，和界小药一起来看看这张让医生药师“大打出手”的处方吧。
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到底是医生的处方剂量不适宜，还是药师干预过度呢？现讨论如下：
1.什么是非淋菌性尿道炎？
非淋菌性尿道炎（NGU），是指由性接触传染，主要由衣原体、支原体感染引起的尿道炎，少数可由一些其他病原体感染引起。2016年《生殖道支原体感染诊治专家共识》称，目前认为非淋菌造成的尿道炎中，35%～50%与衣原体感染相关，20%～40%与支原体相关，其余病因尚不清楚。
解脲支原体（Uu）和生殖支原体（Mg）已被证明是男性非淋菌性尿道炎病原体。主要表现为尿道不适、尿痛或有尿道分泌物，尿痛症状比较轻，有时仅表现为尿道轻微刺痛和痒感，尿道分泌物为黏液性或黏液脓性，较稀薄，量较少[1]。
2.阿奇霉素知多少
阿奇霉素（AZM）是一种大环内酯类抗菌药物，具有疗程短、耐受性好、依从性好、禁忌症少或不良反应少等优点。它具有独特的药动学特性，对非典型致病菌具有很强的抗菌活性，同时具有良好的抗生素后效应，在组织中的浓度高、半衰期长[2]。
作用机制是与敏感细菌50S核糖体亚单位的23SrRNA结合，从而抑制细菌的蛋白质合成和阻止50S核糖体亚单位的组成。
3.非淋菌性尿道炎的治疗方法
1、阿奇霉素药品说明书【适应症】一栏，列举了阿奇霉素的药品适应症，其中包括“沙眼衣原体或淋病奈瑟氏球菌引起的尿道炎和子宫颈炎”，在【用法用量】一栏说明了相应的具体用药方案。
说明书截图
2、在《国家抗微生物诊疗指南（第二版）》，推荐治疗生殖道沙眼衣原体感染首选阿奇霉素，用法推荐为1g单剂。
指南截图
3、2016年《生殖道支原体感染诊治专家共识》[3]的治疗建议：
常见的治疗泌尿生殖道支原体感染的方案为：
多西环素100mg po bid，7d；
阿奇霉素1g，单次口服，或0.25g qd po，首剂加倍，共5-7d；
左氧氟沙星500mg po qd，7d；
莫西沙星400mg po qd，7-14d。
如果患者存在盆腔炎，需按照盆腔炎治疗方案进行治疗，总疗程14d。
指南截图
有说明书的表述，也有中国《生殖道支原体诊治专家共识》、《国家抗微生物诊疗指南（第二版）》的推荐，阿奇霉素单剂治疗非淋球菌尿道炎是合理的。
4.阿奇霉素一次就够了？是治疗NGU最适药物？
支原体对大环内酯类药物抗菌药物耐药的研究报告屡见不鲜。
资料[4]显示南京地区2011-2015年性病门诊男性生殖支原体（MG）阳性尿道炎患者中，MG大环内酯和喹诺酮耐药相关基因（23SrRNA和parC）的突变率均高达89%。
在丹麦的一项全国性调查中，对31600个样本进行了生殖支原体检测。结果发现，大环内酯类药物耐药率为38%（385/1008）[5]。
Clin Infect Dis上发表的一篇纳入21项临床研究的系统评价结果显示，阿奇霉素单剂治疗这种常规治疗方案的临床治愈率从1999～2008年报道的85%下降至2009～2013年的67%。
2013，Clin Infect Dis上发布的一项随机对照试验结果显示，目前NGU的临床治愈率和微生物学治愈率较低，生殖支原体治疗失败极为常见，阿奇霉素和多西环素之间无显著性差异[6]。
2021年，The New England Journal of Medicine发布的一篇旨在比较阿奇霉素单剂量给药与多西环素7日疗法治疗男男性关系人群发生直肠衣原体感染者的疗效的随机、双盲、对照的临床试验。
结果发现，多西环素7日疗法效果优于阿奇霉素单剂量给药。文中讨论了这种疗程差异的原因，可能与以下几个方面有关：
首先，阿奇霉素在结直肠细胞系中对衣原体的最低抑菌浓度（MIC）比在宫颈细胞系高4倍，而多西环素在两种细胞系中对衣原体的MIC没有差异。
其次，多西环素具有较高的脂溶性，这有利于药物快速弥散分布到感染部位；而阿奇霉素虽然也具有脂溶性，但主要通过炎性细胞转运，如果直肠衣原体感染免疫反应被削弱，那么这可能减少阿奇霉素被转运到感染部位的剂量，从而影响疗效[7]。
在《国家抗微生物诊疗指南（第二版）》中指出考虑沙眼支原体引起的附睾-睾丸炎时，首选药物不是阿奇霉素，而是头孢曲松+多西环素。
指南截图
2020年，有一篇对欧洲、澳大利亚、英国生殖支原体感染诊疗指南介绍的综述[8]，文中列举了国外指南中阿奇霉素的用法，对已行大环内酯耐药位点检测且无耐药的患者，欧洲指南，推荐的一线治疗方案为阿奇霉素5日疗法（总剂量1.5g）或交沙霉素；
澳大利亚和英国指南均建议予多西环素预处理的序贯治疗，但后续阿奇霉素的疗程及剂量略有不同，其中澳大利亚指南建议总剂量2.5g的4日疗程，英国指南则推荐总剂量2g的3日疗法。一项澳大利亚的研究结果显示，多西环素与阿奇霉素序贯治疗可清除94.8%大环内酯敏感MG感染。
可看出，三份指南都未推荐阿奇霉素单次使用。
指南截图
在《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南（2020年）》中，关于成人沙眼衣原体感染治疗方案推荐为阿奇霉素或者多西环素，非序贯治疗，其中阿奇霉素的方案为总剂量2.0g的3日疗法，与英国类似。
指南截图
因此可知，随着生殖道支原体对大环内酯类药物耐药性的加剧，阿奇霉素已经不再是首选治疗药物，且阿奇霉素1.0g单剂或者加大剂量失败率仍很高。在治疗失败的病例，细菌负荷量较低，因此可以考虑采用一种抗菌药物序贯或联合治疗，凭借一种抗菌药物降低细菌负荷，而协同另一种抗菌药物提高疗效。
5.总结
分析调剂药师认为该处方剂量不合理的原因，也许是因为对阿奇霉素的认知还停留在“吃三停四”以及“首次500mg，维持250mg”的基础认知上。
这也提醒了我们药师，加强对病原微生物药物敏感性的了解，进一步提高对临床研究的关注，对日常工作是非常重要的。
这次处方大挑战，正确的究竟是医生坚持阿奇霉素单剂治疗，还是药师要求退回处方呢？评论区说说你的看法吧！
[1]中国疾病预防控制中心性病控制中心, 中华医学会皮肤性病学分会性病学组, 中国医师协会皮肤科医师分会性病亚专业委员会. 梅毒,淋病和生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南(2020年)[J]. 中华皮肤科杂志, 2020, 053(003):168-179.
[2]Li W,Hui-Yan C.Pediatric Clinical Pharmacology(PEOPLE'S MEDICAL PUBLISHING HOUSE Co., LTD, Beijing,2015).
[3]张岱, 刘朝晖. 生殖道支原体感染诊治专家共识[J]. 中国性科学, 2016, 025(003):80-82.
[4]Li Y , Su X , Le W , et al. Mycoplasma genitalium in Symptomatic Male Urethritis: Macrolide Use Is Associated With Increased Resistance[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020, 70(5):805-810.
[5]Salado-Rasmussen, Kirsten, Jensen, et al. Mycoplasma genitalium Testing Pattern and Macrolide Resistance: A Danish Nationwide Retrospective Survey.[J]. Clinical Infectious Diseases, 2014.
[6]Manhart L E , Gillespie C W , Sylvan L M , et al. Standard Treatment Regimens for Nongonococcal Urethritis Have Similar but Declining Cure Rates: A Randomized Controlled Trial[J]. Clinical Infectious Diseases, 2013(7):934-942.
[7]Lau A, Kong F Y S, Fairley C K, et al. Azithromycin or Doxycycline for Asymptomatic Rectal Chlamydia trachomatis[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(25): 2418-2427.
[8]程雨欣, 李赛, 苏晓红. 欧洲、澳大利亚、英国生殖支原体感染诊疗指南介绍[J]. 中华皮肤科杂志, 2020, 53(05):387-390.
本文首发：医学界临床药学频道
本文作者：萝卜白蔡
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