导读

大约在三十年前，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染管理的最大突破之一，便是乙肝疫苗的批准。从那时起，人们在慢性HBV感染自然史的研究、抗病毒的治疗以及肝炎患者的临床护理方面，都取得了显著进展。世界卫生组织（WHO）的目标是：到2030年，HBV不再是全球健康的一大威胁。

本文主要将论述HBV感染的流行病学、疫苗接种、病理生理学、危险因素，以及慢性HBV感染的管理，并将讨论关于该病现存的争议和未来的发展前景。

一、流行病学

2015年，病毒性肝炎的全球死亡人数为1.43亿人，这一数字高于艾滋病毒感染（106万人）和疟疾（0.44亿人），与结核病（1.37亿人）持平。其中96％的死亡原因是慢性肝炎的并发症，而大部分（66％）是由HBV所导致的。2016年全球慢性HBV感染的估计患病率为3.5％，其中2.57亿人患有慢性感染。世界卫生组织西太平洋地区（包括37个国家）的疾病负担最重（患病率为6.2％），其次是非洲地区（患病率为6.1％）。

多数HBV疾病负担是由围产期传播、儿童早期暴露于HBV、以及来自高流行区域的移民造成的。获得HBV感染越早，其发展为慢性疾病的可能性越高。水平传播主要方式是高风险性行为，如无保护的肛交和阴道性交，与他人共用受污染的注射器者，其感染乙肝病毒的风险也在增高。慢性HBV感染者中，大约10%-15%的患者同时合并HCV感染（其中大多数是通过注射药物获得感染者），5％的患者同时合并HDV感染。由于HDV是一种缺陷病毒，其通常与HBV同时感染或者继发于HBV感染时才致病。

二、乙肝疫苗

出生时接种HBV疫苗，仍是消除乙型肝炎和降低肝癌发病率的主要策略。1981年，第一代来自血浆的乙型肝炎疫苗在美国获得许可。在1986年和1989年，其又被重组乙型肝炎疫苗所取代。完成完整的乙肝疫苗接种(共3剂量的接种)的婴儿中，体内产生抗-HBs抗体者占95%。

WHO建议，所有婴儿在出生后应尽快（最好在24小时内）接种第一剂单价乙型肝炎疫苗，以防止围产期HBV的传播。实际上，观察数据还表明，HBV疫苗接种虽在出生后24小时内最有效，但若在此时间后注射疫苗，也是有效的（虽效力会减弱）。

人口一级免疫方案的优势，已在WHO西太平洋地区显现了出来，该地区率先引入了具有时限的HBV疫苗接种方案。这一方案于1980年代和1990年代在若干国家首次提出，到2005年，西太平洋地区的所有国家和地区都已开始为婴儿接种疫苗。数学模型估计，乙型肝炎疫苗的接种使得1990年至2014年间出生的3700多万儿童免受HBV感染。2014年，HBV三剂疫苗的平均接种覆盖率为92.2％，避免了约300万例慢性感染和570566人死亡。截至2015年，由于全球疫苗接种计划，全球5岁以下儿童的HBsAg感染率已从4.7%下降到1.3%;而在未接种疫苗的人群中，感染率仍然很高。186个国家已开展了婴幼儿乙肝疫苗接种工作，截至2016年底，预计三剂乙肝疫苗覆盖率为84%。

三、病毒学

1.HBV的生命周期

人HBV是嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae）家族的成员，大部分HBV DNA是一种松弛双连环状DNA（relaxed circular DNA，rcDNA），长度约为3200 bp，与HBV聚合酶共价连接。病毒侵入人体后，rcDNA进入肝细胞核内，并转化为共价闭合环状DNA（cccDNA）——HBV DNA的稳定形式，保证了其在肝细胞内可持续地复制增殖（图1）。含有新形成的rcDNA的核衣壳，作为新病毒体，从肝细胞中释放出来（图1）或再回到肝细胞核以补充cccDNA库。

图1 HBV的生命周期（来源：The Lancet）

注：cccDNA：共价闭合环状DNA；HBV：乙型肝炎病毒；NTCP：钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白；rcDNA：松弛环状的双链DNA；整合的HBV DNA序列可以产生HBsAg和突变的病毒蛋白，而这类蛋白可参与肝癌的发生

2.HBV持续存在的机制

在很大程度上，HBV持续存在的可能性取决于获得感染时的年龄。围产期感染在大多数情况下可发展为慢性疾病，而多数成人后获得的感染是可以得到控制的。导致这种差异的原因可能是，成人和幼儿间的免疫系统的成熟程度不同。母亲感染的状态也很重要，产妇HBeAg阳性也可能导致新生儿HBV持续存在。

在慢性HBV感染者体内，具有抗病毒效应的细胞（如树突细胞、Kupffer细胞或自然杀伤细胞）的功能受损。这些损伤包括这些细胞产生各种细胞因子(干扰素α、γ干扰素、白介素6[IL-6]和IL-1)的能力变弱，从而使局部炎症的程度改变，并诱导出致耐受性的肝脏环境。

未完，持续……

文献索引：

Seto, Wai-Kay, Ying-Ru Lo, Jean-Michel Pawlotsky, and Man-Fung Yuen. Chronic hepatitis B virus infection [J]. The Lancet.2018, 392 (10161): 2313-24.

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