我们对多达 1,904,220 名参与者进行的大规模荟萃分析表明，指示更多牛奶摄入量的LCT SNP rs4988235 的“T”等位基因与 CVD 相关风险因素显着相关，例如较高的 BMI 和较低的 TC 和 LDL-C 浓度。此外，使用两个样本 MR 分析，我们证实了基因检测的高牛奶摄入量与较高的 BMI 和较低的 LDL-C、总胆固醇和 HDL-C 之间的因果关系。总而言之，我们的 MR 研究代表了对LCT基因变异与牛奶摄入量和心脏代谢特征相关性的广泛探索，通过使用大型数据集和财团得到了加强-基于研究。鉴于高牛奶摄入量与 CVD 风险之间存在争议，我们的 MR 分析将对公共健康产生重大影响。
作为一种暴露，乳制品相对复杂，除钙外，乳制品是蛋白质和主要饱和脂肪的重要膳食来源。几项干预研究调查了乳制品消费与心血管危险因素（如脂质结果）之间的关联 [ 9 , 35 , 36 ]]。然而，大多数研究都集中在比较不同类型的牛奶（即低脂肪与高脂肪），而只有少数研究调查牛奶本身的影响。此外，大多数研究规模小、持续时间短，缺乏足够的对照组、饮食成分控制和依从性措施。例如，一项针对 8 名男性的交叉喂养研究表明，与全脂牛奶相比，食用含脱脂牛奶的受控低脂饮食 6 周后，平均总胆固醇和 LDL-C 分别降低 7% 和 11%。减少乳脂消耗导致更有利的脂质分布[ 9 ]。此外，一些研究还表明，与全脂牛奶或全脂牛奶相比，脱脂牛奶似乎在降低胆固醇水平方面具有优势。37 , 38 ]; 然而，对血清甘油三酯没有影响 [ 37 ]。另一方面，比较等能量牛奶、奶酪和黄油对脂质结果影响的研究表明，奶酪后的总胆固醇浓度显着低于黄油饮食 [ 35 , 36 ]；然而，牛奶和黄油中脂肪的不同作用尚未得到证实 [ 36]。此外，一些前瞻性队列研究未能表明，无论乳脂水平如何，较高的牛奶和乳制品摄入量与 CVD 相关结果的风险增加有关。因此，目前尚不清楚是乳制品中的脂肪含量导致胆固醇水平降低还是由于未知的“牛奶因素”。鉴于评估乳制品本身的生物学效应存在困难，我们使用LCT基因变异 (rs4988235) 作为工具来检查牛奶摄入量与脂质结果之间的因果关系，因为遗传关联不太容易混淆且没有反向因果关系 [ 39 ]。我们使用LCT 的研究在联合荟萃分析中，作为遗传工具的基因变异证实了高牛奶消费与较低 TC 和 LDL-C 之间的因果关系。虽然随机对照试验补充全脂奶进饮食或者降低或没有改变TC或LDL-C [ 37，38，40，41 ]，我们的大规模研究表明高牛奶消费和TC之间的逆关联。
高牛奶摄入量导致胆固醇水平降低的一些解释如下。首先，牛奶中的钙和乳糖已被证明会影响脂质代谢，其中膳食乳糖可通过增强钙吸收来影响脂血，而大量乳糖的给药会导致人体胆固醇含量降低 [ 42 ]。其次，与其他乳制品相比，牛奶通常脂肪含量较低，也是有可能的，为了增加钙的摄入量，乳糖不耐症的人倾向于使用更多的高脂肪乳制品，如奶酪和许多酸奶，因为这些都是通常耐受性更好 [ 43]。第三，膳食钙摄入量可能会增加胆汁酸的排泄，导致胆汁酸从肝胆固醇中再生，最终导致胆固醇浓度降低 [ 44 ]。最后，它也可能是难消化碳水化合物的肠道微生物发酵的结果，能够改变胆固醇合成并破坏肠肝循环，从而降低胆固醇水平 [ 45 ]。
已经进行了几项 MR 研究，以检查基因检测牛奶摄入量与心脏代谢特征之间的因果关系。虽然研究已显示了协会LCT基因变体与肥胖[ 46，47，48，49 ]，腹部肥胖[ 50 ]，糖尿病[ 51 ]，代谢综合征[ 46，51 ]及其相关性状，如体重指数[ 46，47，48，49 ]，WC [ 48 ]，脂肪百分比[ 47 ]和空腹血糖[ 52] 一些研究未能证实这些关联 [ 16 , 21 , 50 , 52 , 53 ]。这些不一致可能是由于样本量、种族、结果测量和研究设计的差异。为了解决其中一些问题，我们 在横断面研究设计中使用了来自三项基于人群的研究的大样本量 ( N = 417,236)，重点关注来自英国和美国的高加索人群。此外，我们还使用了基于财团的研究（N高达 1,077,312），并根据我们分析中包含的不同大规模研究中看到的一致关联做出推断。虽然由于研究中牛奶摄入量的测量差异，表型关联显示出显着的异质性，但遗传关联没有异质性，这表明使用 MR 研究探索因果关系的重要性。
多项研究探讨了牛奶摄入量与 BMI 之间的关联。对 1493 名儿童（2-4 岁）进行的国家健康与营养检查调查 (NHANES) 表明，与其他乳制品相比，牛奶与 BMI 的正相关性更为一致[ 7 ]。这一发现在对 8950 名儿童的早期儿童纵向调查中得到证实，该调查还表明，较高的牛奶摄入量与4 岁时 BMI 的较高z分数相关[ 54 ]。相比之下，一项针对 19,352 名瑞典女性（40-55 岁）的纵向研究表明，牛奶摄入量与体重增加呈负相关，其中每天至少摄入一份牛奶的参与者的优势比为 0.85（95% CI： 0.73, 0.99) [ 55]。同样，一项针对 1001 名青少年的研究也表明，牛奶摄入量与 BMI 呈负相关 [ 56 ]。尽管样本量很大，但研究结果并不一致。然而，包括荟萃分析在内的遗传研究表明，SNP rs4988235（LP 基因型）的“T”等位基因携带者具有更高的 BMI [ 51 , 57 ]，这与我们在 GIANT 联盟中的发现一致（N = 327,665 ) 和综合荟萃分析 ( N = 417,236)，其中“T”等位基因携带者分别为 0.02 和 0.015 kg/m 2与“CC”纯合子相比，BMI 更高。我们的研究证实了基因检测牛奶摄入量与 BMI 以及身体脂肪分布（全身脂肪、腿部脂肪、手臂脂肪和躯干脂肪）之间的因果关系。
尽管观察性研究和较小的 MR 研究[ 51 ] 提供了一些证据，但我们没有发现强有力的证据表明牛奶摄入量与 T2D 或 HbA1c 指示的长期葡萄糖代谢调节之间存在关联。最近对 21,820 名欧洲人进行的 MR 研究也未能为牛奶摄入与 T2D 的关联提供遗传证据 [ 32]]。尽管我们的研究未能在 DIAGRAM 联盟中显示出与 T2D 的关联，但我们确实发现了高牛奶摄入量“T”等位基因与英国生物银行队列中 T2D 风险降低和 HbA1c 浓度降低以及更高的空腹胰岛素和MAGIC 财团中的 HOMA-IR。这些发现与在 272 名非糖尿病白人女性中进行的研究一致，在这些女性中，乳制品消费量最高的四分位数的女性比最低的四分位数的女性具有更高的 HOMA-IR 值 [ 58 ]。相比之下，一项针对 2091 名中国男性和女性的前瞻性研究表明，乳制品消费与 T2D 风险降低显着相关 [ 59]]。此外，一项基于五项评估乳制品消费对胰岛素敏感性影响的研究的系统评价表明，四项研究表明乳制品消费对胰岛素敏感性有积极影响，而一项研究没有显示任何影响 [ 60 ]。最近对来自 21 个国家的 147,812 人进行的一项研究也表明，全脂乳制品摄入量越高，糖尿病发病率越低 [ 61 ]。这些差异可能是因为使用了各种乳制品而不是牛奶本身、样本量小和样本选择中的性别差异。与我们的遗传关联相反，一项针对 3575 名欧洲人的研究未能显示 LP 基因型对胰岛素水平的影响，但显示与 T2D 相关 [ 51]。包括更广泛的糖尿病相关特征在内的进一步大规模荟萃分析可能有助于克服遗传关联中的这些差异。
根据几项随机试验 [ 5 , 62 , 63 ]，我们的 MR 研究也没有提供任何证据证明高牛奶摄入量对 CRP（一种炎症生物标志物）有因果关系。然而，一些人类干预研究表明，牛奶消费对其他炎症生物标志物有显着影响。一项针对 58 名韩国代谢综合征成年人的 RCT 研究了低脂牛奶消费对炎症和致动脉粥样硬化生物标志物的影响，并发现血压和致动脉粥样硬化标志物（如 sVCAM-1、sICAM-1 和内皮素-1）的有利变化，尤其是在那些患有高血压或高甘油三酯血症的人 [ 64]。另一项针对 42 名吸烟者的干预研究表明，无添加牛奶（不含水果/蔬菜提取物和维生素 C）可显着降低炎症细胞因子，如 IL-6、IL-1beta 和 TNFA [ 65 ]。这些有利的变化可能是因为牛奶富含钙、镁和钾等有助于调节血压的元素。此外，牛奶中存在的酪蛋白和乳清蛋白也被认为是抑制血管紧张素-I 转化酶（调节血压的重要因素）的活性生物肽。鉴于多项研究的结果存在差异，目前饮用牛奶是否具有抗炎作用尚存疑问，因此，需要通过精心设计且有足够效力的研究进一步证明。
我们研究的主要优势之一是样本量大。除了使用 1958BC ( N = 5672)、HRS ( N = 8520) 和 UK Biobank ( N = 404,648) 之外，我们还使用了来自各种联盟的汇总统计数据，例如 GIANT ( N = 327,665)、 Global Lipids ( N = 188,577) , MAGIC ( N = 22,293), ICBP ( N高达 697,307), DIAGRAM ( N = 34,840 个病例和 114,981 个对照）（T2D）和心电图（22,233 个病例和 64,762 个对照）来复制我们的发现。先前的研究表明，由于未知的混杂因素，高牛奶摄入量与心脏代谢特征之间的关联存在相互矛盾的发现。然而，我们的研究使用了LCT基因变异作为一种工具，它不太可能受到混杂因素的影响，以建立因果关系。使用来自发现队列、各种联盟和遗传仪器的大样本，使我们能够对牛奶摄入量与心脏代谢特征（如 BMI、BP、CAD 和脂质）之间的因果关系得出明确的结论。该研究的一些局限性包括缺乏有关研究参与者胃肠疾病和牛奶类型（脱脂或全脂）的可用信息，以及牛奶摄入量变量的测量差异。
总之，我们的研究证实了基因检测的高牛奶摄入量与心脏代谢表型之间的因果关系，其中“T”等位基因与较高的 BMI 和较低的 LDL-C 和 TC 相关。在建议改变乳制品摄入量以预防心脏代谢特征之前，需要进行大型干预试验以确定高牛奶摄入量与心脏代谢表型之间的因果关系。
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