单独使用沙丁胺醇增加死亡风险？到底该怎么用就看这 4 点！

某天门诊遇到一病人：65 岁男性，有哮喘史 60 余年，前来配药，要求配沙丁胺醇气雾剂 10 支。原来患者每天要用 1 支，且拒绝其它吸入用药，问为什么，答：「这药起效快，其它吸入用药没有效果。」

提问：单药、长期、规律使用 SABA 是否合理？

注：短效 β2 受体激动剂（SABA）国内比较常用的有沙丁胺醇与特布他林等。

指南怎么说？

GINA 2021^[1]

不再推荐 SABA 单药治疗成人及青少年哮喘。

尽管吸入 SABA 可迅速高效的缓解哮喘症状，但与加用吸入激素（ICS）治疗相比，仅用 SABA 治疗的哮喘相关死亡风险增加（A 级证据），哮喘相关的紧急就诊也增加（A 级证据），甚至是在症状控制良好的哮喘患者中也是同样情况。

SABA 更高剂量使用与单药使用 SABA 可导致哮喘急性发作与死亡率明显升高。

有长期研究发现对于新诊断的哮喘，与起始低剂量 ICS 相比，规律使用 SABA 者结局与肺功能更差。

2020 年中国哮喘诊治指南 ^[2]：

激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物，哮喘慢性持续期首选 ICS；

SABA 应按需使用，不宜长期、单一、过量使用；

按需使用 SABA 时应同时联合低剂量 ICS（证据等级 A）。

说明书推荐剂量

沙丁胺醇气雾剂说明书：对于长期治疗，成人最大剂量为每日给药 4 次，每次 2 揿。

（注：每支沙丁胺醇气雾剂为 200 喷，1 揿 = 100 μg）

循证医学证据

早在 80 年代就发现过量使用 SABA 引起澳大利亚等国的哮喘死亡增加 ^[3]，每年使用 SABA ≥ 12 支增加哮喘相关的死亡风险 ^[4]。

SABA 使用越多急性加重风险越高，SABA ≥ 3 支/年（平均 1.7 吸/天）伴更多的急诊就诊 ^[5]。

2020 年《欧洲呼吸病学杂志》发表了一项研究 ^[6]，作者通过瑞典国家医疗保健注册系统收集了 2006 ~ 2014 年间 36 万多的哮喘患者，平均随访期为 85.4 月（7 年多），过量使用 SABA 定义为 ≥ 2 支/年，发现 30% 的哮喘患者过量使用 SABA。SABA 使用越多死亡风险越高，与 ≤ 2 支/年相比，3 ~ 5 支/年、6 ~ 10 支/年与 ≥ 11 支/年的 HR 分别为 1.26、1.67 与 2.35，所以过量使用 SABA 伴急性发作与死亡风险增加。

而早在 2000 年 NEJM 研究发现 ^[7]，规律使用 ICS 伴哮喘死亡风险下降，文献标题：《低剂量吸入 ICS 和预防哮喘死亡》。

2002 年有研究 ^[8] 收集了 3 万多例哮喘患者的相关数据，哮喘患者的总体住院率是 42.4 人次 /1000 人 / 年，规律使用 ICS 伴减少 31% 的住院率与 39% 的再入院率。规律使用 ICS 可潜在预防住院 5 人次 /1000 人 / 年与再入院 27 人次 /1000 人 / 年。结论：哮喘患者规律使用 ICS 可明显减少住院，无论是疾病早期与晚期。

基于以上研究，GINA 2021 得出结论：仅用 SABA 治疗的哮喘相关死亡风险增加（A 级证据），哮喘相关的紧急就诊也增加（A 级证据）。

那么症状控制良好的哮喘能否简化治疗，仅按需使用 SABA 而不用长期规律 ICS 治疗？此类患者症状控制良好，减少激素暴露的同时能否继续达到哮喘的良好控制？

临床研究结果否定了这个假设，2017 年 BMJ 的研究 ^[9] 发现，若未使用 ICS，有 11.6% 的所谓症状控制良好的哮喘患者近一年仍需要紧急健康照护（urgent health care），包括门诊、急诊及住院。（注：哮喘症状控制良好定义为哮喘控制评分 ACT ≥ 20）

SABA ≥ 12 支/年伴更高的死亡风险  (注：SABA 为 200 喷/支)。

如何正确使用 SABA ？

讲了这么多，那么哮喘慢性持续期 SABA 还能不能用，怎么用？

SABA 当然还能用，虽然地位有所下降。GINA 2021 推荐个体化的阶梯式调整方案（图 1）^[10]。

图 1  哮喘个体化管理以控制症状与最小化未来风险

* 路径一（首选方案）：ICS/ 福莫特罗一药两用，既作为控制（预防）药物又作为缓解（急救）药物，按需使用低剂量 ICS/ 福莫特罗以缓解症状，与 SABA 相比可减少急性发作风险。

* 路径二（备选方案）：1 级患者出现胸闷气急等症状时，可使用低剂量 ICS 联合 SABA 用于缓解症状。2 ~ 5 级患者 SABA 用于缓解症状，而 ICS 仍需每天规律使用。选择路径二备选方案前应充分评估患者依从性，部分依从性较差的患者很可能会落入单一、长期、规律使用 SABA 的误区。

如缓解药物选择 SABA，患者可根据病情轻重沙丁胺醇气雾剂每次使用 2 ~ 4 喷（每喷 100 μg），一般间隔 3 h 重复使用，至到症状缓解。在使用 SABA 时应同时增加 ICS 的剂量，至少是基础用量的 2 倍 ^[2]。若初始治疗自我评估效果不佳，应及时到医院就诊。

沙丁胺醇气雾剂常见不良反应有骨骼肌肉的震颤（通常手部较为明显）、头痛、心动过速。多数情况下，这些不良反应较轻微，可耐受并继续用药，如不能耐受及时停药并及时就医。与其他吸入治疗一样，用药后可能会发生非常罕见的异常支气管痉挛并伴随喘鸣加重，应立即停药并加强观察，考虑替代方案 ^[11]。

总结

1.  长期规律、单一、过量使用 SABA 增加哮喘急性发作与死亡风险；

2.  哮喘慢性持续期首选 ICS，在 ICS 基础上按需使用 SABA；

3.  治疗方案应规范化、个体化以达到哮喘的最佳控制。

排版：美超

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参考文献

1.  Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: update 2021[EB/OL]. [2021-04-26]. http://www.ginaasthma.org/.

2.   中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南 (2020 年版). 中华结核和呼吸杂志 2020:1023–48.

3.  Abramson MJ, Bailey MJ, Couper FJ, Driver JS, Drummer OH, Forbes AB, et al. Are asthma medications and management related to deaths from asthma? Am J Respir Crit Care Med 2001;163:12–8. doi: 10.1164/ajrccm.163.1.9910042.

4.  Suissa S, Ernst P, Boivin JF, Horwitz RI, Habbick B, Cockroft D, et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:604–10. doi: 10.1164/ajrccm.149.3.8118625.

5.  Stanford RH, Shah MB, D’souza AO, Dhamane AD, Schatz M. Short-acting β-agonist use and its ability to predict future asthma-related outcomes. Ann Allergy Asthma Immunol 2012;109:403–7. doi: 10.1016/j.anai.2012.08.014.

6.  Nwaru BI, Ekström M, Hasvold P, Wiklund F, Telg G, Janson C. Overuse of short-acting β2-agonists in asthma is associated with increased risk of exacerbation and mortality: a nationwide cohort study of the global SABINA programme. Eur Respir J 2020;55:1901872. doi: 10.1183/13993003.01872-2019.

7.  Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332–6. doi: 10.1056/NEJM200008033430504.

8.  Suissa S, Ernst P, Kezouh A. Regular use of inhaled corticosteroids and the long term prevention of hospitalisation for asthma. Thorax 2002;57:880–4. doi: 10.1136/thorax.57.10.880.

9.  Reddel HK, Ampon RD, Sawyer SM, Peters MJ. Risks associated with managing asthma without a preventer: urgent healthcare, poor asthma control and over-the-counter reliever use in a cross-sectional population survey. BMJ Open 2017;7:e016688. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016688.

10.  Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: update 2021[EB/OL]. [2021-04-26]. http://www.ginaasthma.org/.

11.   中华医学会; 中华医学会临床药学分会; 中华医学会杂志社; 中华医学会全科医学分会; 中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会; 基层医疗卫生机构合理用药指南编写专家组; 支气管哮喘基层合理用药指南. Guidel Ration Medicat Bronchial Asthma Prim Care 2020;19:572-581 AB. doi: 10.3760/cma.j.cn114798-20200518-00585.