CTRT，即肿瘤治疗相关性血小板减少症，是多数肿瘤患者治疗道路上不可避免的“绊脚石”，放化疗、靶向药物或免疫药物引起骨髓抑制、尤其是对巨核细胞的抑制所导致的外周血小板计数低于正常水平，进而导致患者出血、甚至死亡等不良结局。如何做好CTRT患者的管理显得尤为重要。本文中，广州市第一人民医院肿瘤内科方喜生博士分享一例治疗期间经历CTRT伴出血的晚期肺癌患者的诊疗经过，广州市第一人民医院肿瘤内科主任刘国龙教授就患者诊疗过程予以点评。
1病历资料：
基本情况：患者，陈XX，男，68岁
我院初次就诊日期：2021.01.01
主诉：确诊肺癌10月余。
现病史：2018年无明显诱因出现咳嗽，伴胸痛，就诊于当地医院，进行“消炎”治疗，期间咳嗽症状反复。
辅助检查：
胸部CT平扫（2021.01.02）：右肺上叶见结节，考虑周围型肺癌。
PET/CT检查（2021.01.05）：右上肺后段软组织密度结节代谢活跃，考虑肺癌；右侧胸膜（包括肋胸膜、纵膈胸膜、斜裂胸膜、水平裂胸膜），多发增厚代谢活跃，考虑转移；纵膈右上气管旁、右心膈角及右膈上多个淋巴结代谢略活跃，转移待排；右侧胸腔少量积液。左下肺前外基底段及右肺见纤维增殖灶。双肾囊肿；双肾实质钙化灶；前列腺增生钙化。右侧肱骨头致密影代谢未见明显异常，考虑骨岛；脊柱退行性变。
CT引导下肺穿刺（2021.01.11）：（肺穿刺组织）送检细条肺组织，仅于组织边缘见小巢异型上皮细胞。右肺上叶后段活检标本：中分化腺癌；免疫组化结果：癌组织TTF-1（3+），NapsinA(3+)，Ki-67(阳性率约5%)，P40(-)，ALK(Ventana)(-)。
最终诊断：肺恶性肿瘤（右肺腺癌，T4N2M0，IIIB期）；胸膜继发性恶性肿瘤。
2诊疗经过：
该患者经诊断为肺癌多发转移，年龄大，无手术适应症，基因检测示EGFR21外显子错义突变，根据指南选择了化疗联合靶向的诊疗方案，期间经历多次化疗所致血小板减少（CIT），通过化疗减量、应用重组人血小板生成素（rhTPO）并最终转换为海曲泊帕后很好地维持了晚期肺癌的治疗方案。
多程化疗后联合靶向治疗首次发生轻度CIT，应用rhTPO升血小板治疗。
患者于2021.01.15、2021.02.09、2021.03.04和2021.03.26行第1-4程化疗联合达克替尼，化疗方案为：白蛋白紫杉醇400mg d1+奈达铂135mg d1。
于2021.04.18、2021.05.08行第5-6程化疗联合达克替尼，化疗方案为：白蛋白紫杉醇400mg d1+奈达铂（减量）130mg d1。
于2021.06.03行第7疗程化疗，并开始联合安罗替尼进行治疗，方案为：白蛋白紫杉醇400mg d1 静滴+安罗替尼10mg qd d1-14 口服。
2021.6.30第8疗程治疗时，化疗后第一次出现血小板下降，2021.07.01血小板计数为84*109/L，予rhTPO 15000U d1-3，皮下注射。2021.07.04复查血常规，血象恢复正常，血小板计数为101*109/L。
后续治疗中再次发生血小板减少症，调整靶向药物，并应用海曲泊帕维持血小板计数。
2021.07.01口服安罗替尼10mg qd d1-14治疗结束，两周后（2021.07.28）患者血小板再次降低至64*109/L，2021.07.30复查血小板计数为53*109/L，同时出现血便。根据安罗替尼说明书再次发生血小板减少症需要永久停用安罗替尼治疗，调整靶向药物的同时予以海曲泊帕7.5mg qd 口服3天，2021.08.02血小板计数恢复至88*109/L，2021.09.02恢复至137*109/L。
于次日2021.09.03继续应用化疗联合靶向方案，白蛋白紫杉醇400mg d1联合口服达克替尼，两周后2021.09.15复查血小板计数为66*109/L，继续予以海曲泊帕7.5mg qd po d1-7，2021.09.23血小板计数恢复至155*109/L。
2021.09.24行第9程化疗，方案为：白蛋白紫杉醇400mg d1，同期口服达克替尼。此后患者复查血常规未出现血小板下降，均处于正常范围。
该病例为肺癌中晚期患者，合并多发胸膜转移及肺门淋巴转移，但该患者对化疗耐受较好，早期治疗并未出现骨髓抑制。难点在于治疗的中后期，患者反复出现骨髓抑制，表现为继发性血小板减少；治疗方案中白蛋白紫杉醇及奈达铂的主要不良反应之一是骨髓抑制，而紫杉醇联合铂类又是肺癌的一线用药，在与患者与家属沟通后，决定行“白蛋白紫杉醇+奈达铂”化疗联合“安罗替尼或达克替尼”靶向治疗的治疗方案。由于患者出现血便，为防止更严重的血小板减少事件的发生，增加患者的耐受性和依从性，建议暂停安罗替尼治疗，并在化疗前后密切监测血常规。当血小板低于正常值时，初期使用rhTPO进行治疗，为提高依从性及方便患者出院继续升血小板治疗，予口服“海曲泊帕乙醇胺片（商品名：恒曲®）”7.5mg qd，直至血小板恢复正常。最终患者在全量接受化疗的情况下，患者自身耐受性好，且并未出现严重的血小板降低及严重不良事件发生。
临床上针对肿瘤治疗相关的血小板减少症，主要干预措施包括血小板输注、rhIL-11、rhTPO、促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）或者联合治疗等。目前国内上市的TPO-RA类药物包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等。海曲泊帕是我国自主研发的新型第二代小分子、口服、非肽类TPO-RA，相较于第一代TPO-RA，海曲泊帕的结构有所升级，具有更低的肝肾毒性及更强的升血小板效果。该药物通过与祖巨核细胞上的促血小板生成素受体（TPOR）的跨膜结构域结合，从而激活细胞内血小板生成素信号通路，刺激巨核细胞的增殖和分化，促进血小板生成增加。2021年6月，国家药物监督管理局（NMPA）正式批准海曲泊帕用于二线治疗慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）的成人患者，但尚未被批准CIT适应症。但目前海曲泊帕用于治疗CIT的全国、多中心、III期临床试验（NCT03976882）也正在招募中。国内外指南/共识推荐TPO-RA类药物用于CTRT的治疗。该病例启示我们海曲泊帕或许是治疗化疗引起的血小板减少症的一个不错的新选择，有望帮助更多患者接受足剂量、足疗程化疗。
Q1：本例患者行化疗+靶向治疗方案期间，反复出现血小板减少，您认为其中的原因可能是什么？
该患者经诊断为多发转移性肺癌，无手术适应症，同时患者基因检测示EGFR21外显子错义突变，根据CSCO指南推荐给予白蛋白紫杉醇+奈达铂+达克替尼治疗，本例患者治疗第7疗程开始联合安罗替尼治疗后，下一疗程患者首次出现了轻微的血小板减少。后续治疗中患者甚至出现血便，同时伴有血小板Ⅱ度降低，有较大出血风险。参考患者的治疗方案，参考中华医学会康复支持治疗学组发布的《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》，奈达铂引起Ⅲ∽Ⅳ度血小板减少发生率可达8-44%，紫杉醇同样会引起血小板的减少。
此外查询安罗替尼的毒性谱发现，安罗替尼可能引起出血、血小板计数降低等不良反应，该患者治疗方案中同时包含奈达铂和安罗替尼，这可能加重患者的骨髓负担，原因复杂，从而导致血小板减少。后续周期停用安罗替尼后，患者未再出现严重血小板减少，提示安罗替尼可能是引起该患者血小板减少的“元凶”。同时患者进行反复多次化疗及靶向治疗，也可能导致患者骨髓造血功能下降，因此后续周期血小板减少的程度更高。
Q2：针对反复出现血小板减少，本例患者接受多次升板治疗，您如何看待本患者的升血小板处理？
目前针对血小板减少的干预措施主要包括输注血小板和给予促血小板生长因子两大类。发生重度CIT或CTRT时才考虑输注血小板，但此方法成本较高，且长期输注血小板也容易产生血小板抗体。
本例患者来到我院治疗时，在行7程化疗后，出现II度血小板减少，使用rhTPO治疗，主要是考虑到可以医保报销；后续考虑患者居住在外地，参考多个指南/共识均推荐了TPO-RA类药物用于肿瘤治疗相关血小板减少，为方便患者在家口服治疗，因此改用海曲泊帕进行治疗，保障了后续患者抗肿瘤治疗的延续性。
鉴于患者为高龄患者，且骨髓功能较差，既往多次发生CIT，曾经出现过便血，因此停用出血相关性较大安罗替尼。
Q3：请您从本病例出发，谈谈支持治疗对于抗肿瘤治疗的意义。
当前各大共识/指南均推荐加强关注靶向、免疫等各种新型药物疗法带来的血小板减少等不良反应，靶向免疫药物引起血小板的机制更为复杂，处理相对更加棘手。血小板的减少对于治疗的连续性有较大的影响，本例患者即因为血小板减少经历了药物的停用，对疗效亦有一定的影响。
本病例基因检测示EGFR21外显因子错义突变，后续建议继续达克替尼口服维持治疗。本病例导致治疗延迟或剂量降低的因素除了上述血小板减少外，还包括年龄、粒缺伴发热、营养不良等。对于中晚期肿瘤患者，通过积极的支持治疗，预防诸如血小板减少、粒缺、营养不良等化疗不良反应可以有效保障患者的治疗获益，意义重大。
本例患者使用的TPO-RA海曲泊帕乙醇胺是恒瑞自主研发的1类新药，具有良好的安全性以及药物疗效，海曲泊帕今年进入医保后，降价幅度也比较大，单盒价格便宜，在TPO-RA类药物中价格最低，日治疗费用与医保后自付的rhTPO价格相当。相比传统升血小板药物，海曲泊帕口服的特点给患者的治疗带来了很大的便利，特别是针对疫情期间的本地或者外地的患者，极大减少患者返院的次数，降低了新冠暴露风险。在本病例的使用过程中，海曲泊帕升板快速、口服便利的特点帮助患者完成全部的治疗。
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