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李雯教授详解肺癌免疫治疗及MDT诊疗模式现状！
免疫治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）和广泛期小细胞肺癌的重要治疗手段。近年来，免疫治疗在早期、局部晚期和晚期NSCLC突破尤多，免疫治疗在NSCLC的有效性已被广泛证实并获批了多项相关适应证，目前已经在中国临床上得到广泛应用。与此同时，多学科团队（MDT）诊疗模式在抗肿瘤治疗中的应用是目前临床实践中的焦点，MDT模式在个体化诊疗以及对免疫治疗毒副反应管理方面也发挥着重要作用。
“医学界肿瘤频道”特邀浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科李雯教授就免疫治疗的应用现状以及MDT诊疗模式在肺癌诊疗和免疫治疗不良反应管理中的意义进行分享。
生逢其时，T药辅助治疗适应证获批，改善手术治疗后复发难题
李雯教授介绍到：“对于早期NSCLC患者而言，手术治疗仍是目前高效且不可替代的治疗手段，但早期NSCLC患者仍存在未被满足的治疗需求。仍然有30%-60%的患者术后会发生复发和转移[1]，降低疾病复发/转移、提高治愈率是亟待解决的临床难题，术后辅助治疗也由此应运而生。
然而，既往的辅助化疗在提高治愈率、降低复发率、延长患者生存方面的效果相对有限，疗效仍有提升空间，并且化疗药物的不良反应一直以来都是被医生和患者所关注的重点，更安全、高效的辅助治疗方案也引起了医生、患者等各方期待[2]。
李雯教授提到：“生逢其时，2022年3月，国家药品监督管理局（NMPA）基于IMpower010研究的喜人疗效数据批准阿替利珠单抗用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。
早在21年20美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，IMpower010研究的无病生存期（DFS）中期分析结果便得以公布。IMpower010研究在完全切除的IB-ⅢA期NSCLC患者中评估了辅助化疗后使用阿替利珠单抗辅助治疗与最佳支持治疗（BSC）的疗效和安全性，并取得了优秀的结果。结果显示，对于II-IIIA期PD-L1 TC≥1％的患者，阿替利珠单抗组的中位DFS明显优于BSC组（NE vs 35.3个月），疾病复发或死亡风险降低34%（HR 0.66）。阿替利珠单抗在所有随机分组的II-IIIA期人群中均展现了显著优于BSC组的DFS获益，为适应证的获批提供了坚实的循证医学证据[3]。
李雯教授强调到：“阿替利珠单抗的这项适应证是目前中国获批的首个也是唯一一个 NSCLC 术后辅助免疫治疗适应证。同时，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》2022版（简称《CSCO指南》）以及美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南（2022 V3）等国内外最新权威指南均推荐阿替利珠单抗作为PD-L1 TC≥1% 早期NSCLC患者根治性切除后辅助治疗新标准，阿替利珠单抗也越来越成为被临床医生所选择和信赖的辅助治疗药物[4-5]。
有法可依，规范化诊疗是免疫治疗方案制订的关键
谈及晚期NSCLC患者免疫治疗方案选择，李雯教授强调到：“筛选优势人群是制订治疗方案的前提。目前临床上会根据患者PD-L1的表达情况来筛选能够从免疫治疗中获益的患者。
IMpower110研究奠定了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在PD-L1高表达患者（TC≥50%或IC≥10%）中的地位，而IMpower150研究则进一步证明了免疫联合治疗能够为PD-L1低表达和高表达患者均带来获益，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）相比对照组在任意PD-L1表达状态的患者中均实现了OS改善，免疫治疗的大门已经向更多NSCLC患者敞开[6-7]。
在规范化诊疗时代，在选择合适患者的基础上，选择治疗方案时必需严格遵从适应证获批情况以及权威指南推荐。目前阿替利珠单抗单药以及联合治疗均已获批相应适应证，并得到CSCO指南推荐。”
李雯教授补充到：“在关注免疫治疗疗效和获益人群的同时，免疫治疗相关不良反应也需引起重视，安全性更佳也是临床医生选择药物时的加分项。PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制不同，PD-1抑制剂可同时结合PD-L1和PD-L2位点，而PD-L2位点对人体呼吸系统有着生理调节作用，其表达水平或会影响哮喘发生率和严重程度。相比之下，PD-L1抑制剂不阻断PD-L2位点，因此肺毒性更小。2017年Cancer杂志上发表的研究发现，PD-1单抗的免疫治疗相关不良反应发生率更高（PD-1 vs PD-L1: 16% VS 11%，P=0.07），同时间质性肺炎的发生率也高于接受PD-L1单抗治疗的患者（PD-1 vs PD-L1: 4% vs 2%，P=0.01）[8]。”
疗效、安全性需兼顾，MDT助力科学化、个体化免疫治疗不良反应管理
谈及免疫治疗相关不良反应，李雯教授谈到：“虽然PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂相比安全性更好，但两者的不良反应均需引起重视。浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科已经在通过MDT管理免疫治疗相关不良反应方面积累了丰富的经验。”
李雯教授回忆到：“随着2018年免疫检查点抑制剂正式进入中国市场，中国肿瘤患者迎来了免疫治疗时代。在这一背景下，浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科成立了免疫治疗不良反映管理相关的MDT团队，在多科室的协同下进行不良反应管理。
就免疫治疗不良反应管理相关经验，李雯教授分享到：“临床医生会在患者接受免疫治疗前对其病史进行询问和重点关注，并对患者进行系统检查，包括体格检查、血液检查以及影像学评估；在用药后，临床医生会向患者强调关注身体反应的重要性，并叮嘱患者在发觉异常后立即联系医生对不良反应进行评估。若患者由于严重的治疗相关不良反应需要住院治疗，在住院过程中MDT团队会对患者进行进一步评估及治疗方案的制定。”
“目前为止，基于MDT团队临床医生几年来对免疫治疗相关不良反应管理的不断探索和优化，MDT团队已经能对免疫治疗不良反应进行成熟、高效的管理。”李雯教授谈到。
集思广益，各显神通，MDT团队“无死角”配合助力患者多维度获益
就MDT本身，李雯教授介绍到：“推行MDT诊疗模式有两大目的和优势。第一，MDT诊疗模式能够为患者带来更好的获益，尽可能延长患者生存时间、改善患者生活质量。第二，在MDT合作诊疗中，临床医生能够通过跨科室学术交流提高诊疗水平，从而更好地造福患者。”
就MDT运营经验，李雯教授介绍到：“浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科最早的MDT团队要追溯到2017年10月，当时我科在院内首先成立了肺小结节多学科联合门诊，与放射科、胸外科共同对肺小结节患者进行诊疗。
随后，年20206月，我院呼吸与危重症医学科牵头成立了针对III期肺癌的多学科诊疗团队，涵盖了呼吸与危重症医学科、放射科、肿瘤内科、放疗科、病理科、胸外科等科室。III期肺癌的异质性较强，患者正处于治疗的'十字路口’，此时的治疗选择和规划对于患者的预后有着非常重要的影响。
此外，我院呼吸与危重症医学科还于21年20初针对晚期肺癌和使用免疫检查点抑制剂的肿瘤患者成立了涵盖16个科室的MDT团队，包含所有免疫检查点抑制剂可能累及的器官所对应的科室，集多方之力对患者病情及治疗选择进行梳理，为患者选择个体化的治疗策略，尽可能延长患者的生存。”
“总体而言，自浙江大学医学院附属第二医院各大肺癌MDT团队成立以来，一直在持续为有需要的患者提供MDT会诊。MDT模式实现了医患关系最温馨、最和谐的平衡，在为患者带来获益的同时提高医生的诊疗能力。”李雯教授谈到。
浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科科室合影
临床科研“两手抓”，基础研究、临床实践“双核”推动肺癌诊疗新突破
李雯教授最后表示：“作为一名合格的临床医生应该做到'两条腿走路’，'临床、科研两手抓’，这也是我们浙江大学医学院附属第二医院的理念之一。我们团队目前在多个领域都在进行相关研究。
在肺小结节领域，直径过小的结节通常难以进行穿刺活检。我们利用多组学技术对患者外周血特征进行分析，并结合人工智能，辅助判断结节性质以及浸润深度，还能判断其可能携带的驱动基因。
此外，我们牵头进行的一项针对MET14号外显子跳跃突变患者的全国多中心II期研究目前也正在进行中；
同时，我们以免疫治疗为基础的新辅助治疗相关研究也在进行中，旨在探寻最佳的新辅助治疗模式，并通过单细胞测序技术进一步进行生物标志物分析；
最后，我们的基础研究也证在探究慢性气道疾病与肺癌之间的联系，目前研究还在探索阶段。期待未来这些研究结果的问世能够为肺癌诊疗提供新的思路，造福更多患者。”
李雯 教授
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
浙江大学求是特聘医师
Mayo Clinic 博士后
浙江大学呼吸疾病研究所副所长
浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科副主任
浙江省医学会呼吸系病分会候任主委
中国医师协会呼吸医师分会委员
中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组成员
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
海医会呼吸病学专业委员会常委兼总干事
中国医药教育协会呼吸病康复委员会副主任委员
中国慢阻肺联盟常委
浙江省慢阻肺专家联盟主席
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长
参考文献
[1].Uramoto H, Tanaka F.Recurrence after surgery in patients with NSCLC. Transl Lung Cancer Res. 2014.3(4): 242-249.
[2].张汝思,张兰军. 免疫检查点抑制剂新辅助治疗可切除非小细胞肺癌现状与展望.中国胸心外科临床杂志.年2020第11期第27卷1348-1352页.
[3].Wakelee et, al. IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2021, Abstract 8500.
[4].中国临床肿瘤学会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》(2022版).
[5].National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Non-Small Cell Lung Cancer). Version 3.2022 — March 16, 2022.
[6].Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1328-1339.
[7].Reck M, Mok TSK, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):387-401.
[8].Pillai RN, Behera M, Owonikoko TK, et al. Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic analysis of the literature. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.
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