从新药研发的内在动力看胰岛素的发展史

*仅供医学专业人士阅读参考

发展百年，胰岛素华丽“升级”，未来可期。

近年来，糖尿病发病率不断升高，已成为全球性的健康问题[1]。国际糖尿病联盟数据显示[2]，2021年我国20~79岁糖尿病患者总人数达1.4亿人，居世界首位；2021年糖尿病相关死亡人数达140万人；糖尿病总医疗费用达1653亿美元。

胰岛素作为体内正常糖代谢过程中最重要的内分泌激素，在糖尿病治疗中占据重要地位[3]。如今，糖尿病的治疗取得了世人瞩目的成绩，一方面，新型口服降糖药层出不穷，药物选择逐渐多样化；另一方面，胰岛素也在发展创新，从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物，其有效性、安全性和便利性不断提升。尽管近年来新靶点口服降糖药发展迅速，但胰岛素在糖尿病治疗中的作用和地位仍不可取代，胰岛素依然是1型糖尿病患者赖以生存的治疗手段，也是2型糖尿病患者（尤其是病程长的患者）控制血糖、减少并发症风险的有效手段[4-5]。

时代在变，医学研究的步伐和探索精神永不止步。中日友好医院杨文英教授、解放军总医院母义明教授将带我们回顾胰岛素的发展史。

横空出世--

胰岛素的糖尿病治疗之旅正式开启

1921年，胰岛素的糖尿病治疗之旅正式开启。加拿大医师Frederick Banting等从狗的胰腺中成功获取了胰岛素提取物，并将提取物经静脉注射至切除胰腺的狗体内，发现其血糖降低。1922年，Frederick Banting等首次将提取的胰岛素应用于人体，14岁的糖尿病患者Leonard Thompson在接受胰岛素治疗10余日后，血糖降至正常水平，尿糖以及尿酮体消失，患者也因此变得愉悦且更有活力[6]。从此，胰岛素登上糖尿病治疗的舞台，糖尿病治疗的历史由此改写，Frederick Banting等也因发现胰岛素而获得1923年的诺贝尔生理学或医学奖。

首次变革--

动物胰岛素向人胰岛素的升级

动物胰岛素在临床上的成功应用，为“绝境”中的糖尿病患者带来了生的希望。但动物胰岛素存在明显的不足。例如，因动物胰岛素与人体自身分泌的胰岛素分子结构不一致，导致其免疫原性较高，易诱发胰岛素抗体，从而导致很大比例的患者出现注射部位脂肪萎缩，降糖效果个体差异大、不稳定[7]，此外还存在产能不足的问题[8]。随着重组DNA技术的出现和发展，使人胰岛素的生物合成和大规模量产成为可能。1982年，首个生物合成的人胰岛素获批应用于临床[9]。至此，动物胰岛素逐渐退出历史舞台，人胰岛素临床应用的时代正式开启。

杨文英教授指出，与动物胰岛素相比，人胰岛素与人体自身分泌的胰岛素分子结构完全一致，大大降低了免疫原性，局部和全身过敏反应明显更少。

再次突破--

人胰岛素向胰岛素类似物的跨越

虽然人胰岛素弥补了动物胰岛素的不足，但仍无法模拟生理性胰岛素分泌。相对于内源性胰岛素，皮下给予常规人胰岛素，作为餐时胰岛素起效较慢，不能完全满足餐时血糖控制需求；作为基础胰岛素作用时间较短，无法覆盖全天基础血糖控制需求[9]。

为了解决上述人胰岛素的不足，胰岛素类似物应运而生。胰岛素类似物是在人胰岛素的基础上，通过改变氨基酸结构或进行相关修饰，改变胰岛素药代动力学特性（包括起效、峰值和持续作用时间），同时保留胰岛素的生物学特性和稳定性[10]。

华丽蜕变--合二为一的智慧，

鱼和熊掌也可兼得

理想的基础胰岛素应具有超长的作用时间和平坦的药效学曲线，目前临床上常用的基础胰岛素包括中效和长效2种剂型[9,11-12]。

理想的餐时胰岛素应尽量接近生理性餐时胰岛素的分泌模式，起效快、达峰迅速、作用持续时间短[3]。

预混胰岛素能同时提供基础和餐时胰岛素，控制餐后血糖同时兼顾整体血糖，方案简便、易操作，在中国糖尿病患者中应用广泛[13]。

为什么国人对预混胰岛素情有独钟呢？杨文英教授一语道破：“在糖尿病的治疗过程中，注射次数和依从性相关，注射次数越多，依从性越差，而依从性直接带来血糖的改善。所以，无论是医生还是患者，我们都希望，既能保证患者依从性足够好，又能减少注射次数，于是，预混胰岛素应运而生”。

不过，预混胰岛素的出现满足了临床方便性的需求，但也存在需要充分混匀、短效/速效成分叠加产生“肩效应”等局限性，需要进一步改良和提升。临床还盼望着有既能减少注射次数，又能同时提供更长效稳定的基础胰岛素与更快起效的速效胰岛素的复合制剂。

2019年，可溶性双胰岛素——德谷门冬双胰岛素于我国获批上市，应用于临床，其由固定配比的德谷胰岛素和门冬胰岛素（7：3）构成。杨文英教授教授表示，德谷胰岛素半衰期长达25小时，作用平坦，门冬胰岛素是速效胰岛素类似物，无论在制剂中，还是皮下，2种组分均独立存在、各自发挥作用，模拟生理分泌的双相单峰（图1），可避免预混胰岛素制剂的“肩效应”，减少低血糖发生，每日1～2针即可兼顾空腹和餐后血糖控制，且注射时无需混匀[3]。

图1.德谷门冬双胰岛素葡萄糖输注率曲线双相单峰，二组分互不干扰

“我曾经有一位2型糖尿病患者，近80岁高龄，每天打4针胰岛素，总是出现低血糖，我尝试给他换成了每天2针德谷门冬双胰岛素，效果非常好，患者再也没有低血糖发生，血糖基本可以达标，再不像以前波动那么大了。”这个病例给母义明教授留下了深刻的印象，也让他对德谷门冬双胰岛素的疗效再次给予肯定。

《德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见》[14]指出，德谷门冬双胰岛素可在一次注射中提供基础胰岛素和餐时胰岛素，与基础胰岛素相比，血糖控制更优且不增加低血糖风险；与基础-餐时给药方案相比，在达到相当疗效的前提下低血糖风险更低、注射次数和剂量更少。临床证据支持在多种临床场景下使用德谷门冬双胰岛素，并可用于胰岛素的起始或强化治疗，建议将德谷门冬双胰岛素作为口服药失效起始胰岛素治疗或需要胰岛素强化治疗患者的选择之一。

最新发布的2020年版《中国2型糖尿病防治指南》[4]则首次将双胰岛素类似物加入其中，与基础胰岛素、预混胰岛素并列，而目前上市的双胰岛素类似物只有德谷门冬双胰岛素。

明日之路--道阻且长，行则将至

尽管胰岛素制剂取得了长足的进步，但胰岛素治疗在临床实际应用中仍面临诸多挑战，为了给患者带来更有效的治疗和更舒适的体验，胰岛素的研发仍在不断前行[3]。

母义明教授感慨道：“对于糖尿病患者来说，每天打3-4针胰岛素，吃大把的药物，患者依从性很难保证，长此以往，慢性病的发病率会提高，我们渴望未来新药的研发，从而带动整个糖尿病治疗达标率的提高。”

自1921年胰岛素发现以来，胰岛素制剂的发展已经走过了100年的道路。胰岛素的治疗理念、疗效和安全性一直在不断更新和发展。在继承过去的同时，新型胰岛素制剂的发展仍在多个方向上持续奔跑，尝试为患者提供更有效、安全、便利的治疗方案。

我们相信，随着人类对糖尿病认知的进一步深入，新型胰岛素制剂的研发方向将会越发丰富多彩。同时，我们也相信，有朝一日，糖尿病的治疗将会越过现有的一切药物治疗，人类终将探索出根治疾病的方法。

开创糖尿病治疗新格局，道阻且长，行则将至，我们砥砺前行。

参考文献：

[1]戈梦佳,刘婉婷,孙忠实.胰岛素百年发展历程[J].中国医院用药评价与分析,2021,21(09):1148-1152.DOI:10.14009/j.issn.1672-2124.2021.09.030.

[2]International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas 10th edition[EB/OL].[2022-05-12].https：//diabetesatlas.org/atlas/tenth-edition/.

[3]余学锋.胰岛素的过去、现在和未来——胰岛素制剂发展与应用[J].中国医学前沿杂志(电子版),2021,13(06):4-8.

[4]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].国际内分泌代谢杂志,2021,41(05):482-548.

[5]American Diabetes Association;9.Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:Standards of Medical Care in Diabetes—2021.Diabetes Care 1 January 2021;44(Supplement_1):S111-S124.https://doi.org/10.2337/dc21-S009.

[6]Banting FG,Best CH,Collip JB,et al.Pancreatic extracts in the treat-ment of diabetes mellitus[J].Can Med Assoc J,1922,12(3):141-146.

[7]郭晓蕙．中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范[M]．天津：天津科学技术出版社，2011．

[8]母义明,赵家军,朱大龙,等.人胰岛素和动物胰岛素的临床使用专家意见[J].药品评价,2014,11(15):8-10.

[9]HIRSCH I B,JUNEJA R,BEALS J M,et al.The Evolution of Insulin and How it Informs Therapy and Treatment Choices[J].Endocr Rev,2020,41(5):733-755.

[10]KAHN C R,WEIR G C,KING G L,et al.Joslin糖尿病学[M].14版.潘长玉,主译.北京:人民卫生出版社,2007.

[11]纪立农,陆菊明,朱大龙,等.成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议[J].中国糖尿病杂志,2017,25(1):2-9.

[12]王小楠,付冉,李颖,等.德谷门冬双胰岛素的临床应用研究进展[J].国际药学研究杂志,2020,47(10):809-813.

[13]刘超,时立新,赵志刚.预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)[J].药品评价,2016,13(09):5-11.

[14]朱大龙,赵维纲,匡洪宇,等.德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见[J].中华糖尿病杂志,2021,13(07):695-701.

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