动脉粥样硬化引发的心脑血管疾病，是导致中老年人死亡的第一大病因，而严格控制心血管疾病风险，就是预防心脑血管重大疾病发生，其中一个非常重要的指标就是血脂的控制。
血液中的脂质本来是为身体各个组织器官输送脂质营养的，但当血脂超标时，血液中的胆固醇就会在血管内壁形成沉积，逐渐造成血管内皮细胞的炎性反应，最终导致被氧化分解的脂质在血管内皮下方形成堆积，这是形成动脉粥样硬化和斑块的主要生理机制，而如果斑块出现破裂，引发凝血物质的聚集，就会形成动脉血栓，阻塞心血管、脑血管引发心梗，卒中等致命风险疾病。
积极控制血脂水平，不但能够延缓动脉粥样硬化的进程，稳定斑块的作用，进一步严格的血脂谱改善，甚至还能起到缩小斑块，缓解动脉粥样硬化的作用。因此，稳定控制血脂是降低心脑血管疾病风险的重要靶点。
他汀类药物一直以来都是血脂控制的一线临床药物，这类药物通过抑制肝脏的胆固醇合成，达到降低低密度脂蛋白胆固醇的作用，控制血脂效果好，有明确的动脉粥样硬化保护作用，已经临床应用了很多年。
但他汀类药物也并非没有缺点，一方面部分患者不能够耐受他汀类药物，服用药物后会出现转氨酶升高，肌肉痛等不良反应，如果不注意这些不良反应而长期用药，还会带来药物性肝损伤以及横纹肌溶解症等重大健康问题；另一方面，即使耐受他汀类药物，有些胆固醇水平升高幅度较大的人群，即使使用高强度高剂量的他汀，也不能使血脂降到达标的安全水平，因此，仅靠他汀类药物控制心血管疾病风险，还是不够的。
服用他汀不耐受或者血脂不达标，就要选择其他类型的降脂药物来替代他汀或配合他汀使用，在其他降脂药中，胆酸螯合剂类（如消胆胺等）药物能够使低密度脂蛋白胆固醇下降12~18%，胆固醇吸收抑制剂类药物（如依折麦布等）能够使低密度脂蛋白胆固醇下降20%左右，不论是单独用药还是联合中低剂量他汀用药，也都很难达不到血脂控制的达标要求。
近年来，PCSK9抑制剂的上市，为提高血脂达标率提供了一种新的选择，这种药物通过抑制肝脏分解胆固醇相关受体的降解，从而增强了肝脏对于多余胆固醇的分解能力，以全新的作用靶点降低低密度脂蛋白胆固醇水平，降脂幅度可以达到50%以上，与他汀联用降脂幅度可达60%以上，对于血脂难以控制达标的患者，可以说提供了新的用药选择。但由于这类药物目前上市的产品都是注射给药剂型，需要每两周注射一次，而且价格不菲，药物的用药便捷性和可及性方面，都受到了一定的限制。
新型口服PCSK9抑制剂药物快来了
能不能开发出口服的PCSK9抑制剂，降低成本，同时也能提高药物使用的便捷性呢？作为一种多肽类的药物，这种想法很多人都认为是行不通的，但随着科技的不断进步，一种新型的PCSK9抑制剂口服剂型——MK0616，已经完成了二期临床试验，试验结果显示，该药物通过口服给药，同样能够大幅降低低密度脂蛋白胆固醇水平，平均降低幅度高达60%左右！
MK-0616结构图
在介绍它的临床降血脂效果前，我们先来介绍下这个新型的药物。MK-0616是一种口服生物可利用的，经肾脏排泄的大环肽类物质，口服后该药物可与PCSK9结合， 在早期研究中，单剂量MK-0616治疗可使游离PCSK9减少>90%，并且在14天内用多剂量治疗使血浆低密度脂蛋白-C降低>60%。
在二期临床研究中，研究包含了381名具有广泛心血管疾病风险的成年参与者，这些参与者中女性占比49%，中位数年龄为62岁，部分人是已有心血管疾病的患者，而另一部分人也都存在心血管疾病风险而且血脂未达标。
这些参与者按照1：1：1：1：1的比例分配为5个小组，分别有77、76、76、76和75名受试者接受MK0616 6 mg、MK-0616 12 mg、MK-0616 18 mg、MK-0616 30 mg和安慰剂。，每日空腹服用一次，服用后半小时内禁止饮食（水除外），在追踪调查时间为8周，对服药后的降血脂效果和不良事件发生率进行了对比研究。
研究结果显示，在用药8周以后，服药组比安慰剂组均出现低密度脂蛋白胆固醇的显著下降，6mg剂量组的低密度脂蛋白水平下降了41.2%，12mg剂量组下降了55.7%，18mg剂量组下降了59.1%，30mg剂量组下降了60.9%。除了显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平以外，服用MK-0616还改善了非高密度脂蛋白胆固醇以及载脂蛋白B的水平，这些因素也都是导致动脉粥样硬化斑块的风险因素。
对于脂蛋白a，MK-0616也表现出了不错的降低效果，通过口服8周的临床试验，MK-0616各个剂量组的脂蛋白a水平分别下降了12.2%（6 mg）、21.3%（12 mg）、21.7%（18 mg）和23.7%（30 mg）。
这样的研究结果表明，MK-0616不但能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，对于综合血脂谱的改善也是显著而有效的，这样的综合血脂代谢调节作用，带来的心血管保护获益也会更大。
在药物安全性方面，使用药物组的参与者不良反应发生率与安慰剂组没有显著性差异，受试者主要报告的不良反应是新冠病毒感染，6毫克、12毫克、18毫克和30毫克剂量组和安慰剂分别发生率为 7.8%、2.6%、6.6%、5.3%和9.3%，没有显著性的差别。
因此，对于MK-0616来说，这个药物在2期临床中的表现是很优秀的，有良好的降血脂效果，还能够调节综合血脂谱，同时在安全性方面也未发现严重的不良反应风险，是一种非常有潜力的，有望替代他汀类药物的新型降脂药。
这个药物的3期临床试验将在2023年下半年进一步展开，如果三期临床的表现仍然和二期临床一样，那么这个药物正式上市就指日可待了。希望这个药物能够达到预期的临床效果，并通过审批上市，特别是在国内能够尽快上市，价格上也能够保持多数人能够承受的水平，为高血脂患者以及心血管疾病患者带来更多的用药新选择。
参考文献：
Christie M. Ballantyne, Puja Banka, etc, Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial, Journal of the American College of Cardiology, 2023.
