突破慢粒耐药瓶颈，这款中国原研药美国人也服

第四届医学界价值医疗泰山奖-药械突破奖授予亚盛医药奥雷巴替尼。从临床试验到获批上市进入临床应用，奥雷巴替尼打破耐药治疗瓶颈，改变了许多慢粒患者的命运。

撰文 | 俞舜仁

它，是一款备受全球专家瞩目的中国原研药物，连续5年入选美国血液学会（ASH）年会口头报告，获1项美国食品药品监督管理局（FDA）评审快速通道资格、4项美国FDA孤儿药资格认定、1项欧洲药品管理局（EMA）的欧盟孤儿药资格认定，并获中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗批准和优先审评，获得无数的荣誉和认可......

2021年11月，基于两项关键性注册II期临床试验结果，NMPA附条件批准奥雷巴替尼的上市申请，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病(CML，也称慢性粒细胞白血病，以下简称慢粒)慢性期 (-CP)或加速期（-AP）的成年患者。作为中国首个且具全球best-in-class潜力的第三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼为中国血液肿瘤患者增添全新抗癌利刃，填补了慢粒在一代、二代BCR-ABL抑制剂治疗耐药后的治疗空白。

为了深入了解奥雷巴替尼研发背后的故事和未来探索方向，“医学界”特邀亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士进行分享。

填补临床空白，做到中国“首个”

秉承突破临床诊疗困境、致力做具有医疗价值的事，自公司成立以来，亚盛医药专注做创新药物的研发。

慢粒，是常见的恶性程度较高的慢性白血病类型。在2001，FDA批准了第一代BCR-ABL抑制剂伊马替尼上市，从此开启了慢粒靶向治疗时代，改写了慢粒患者的诊疗格局。随后，第二代BCR-ABL抑制剂尼洛替尼、达沙替尼上市。然而，慢粒患者在使用靶向治疗药物时，总归要面临耐药的难题。在13年前，也就是2010年，全球范围内都对于一代、二代药物治疗进展的慢粒患者缺乏有效的治疗方案，特别是出现T315I突变的患者，本来二代药物的治疗效果就有限。为了满足慢粒临床治疗需求，亚盛医药选择研发第三代药物，也就是奥雷巴替尼。

“我们能够坚持下来，最重要的还是基于临床价值，而临床价值体现在能否解决临床上未被满足的需求。作为中国首个和目前唯一一个*批准上市的第三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼的出现非常有意义。因为在中国原创的、做到上市的新药当中，能够做到同领域第一或唯一的产品其实还是非常少的。我们最初的药物开发选择，以及在中国临床研发中的坚持，体现出我们想填补临床治疗空白的初心。”杨大俊博士分享心路历程。

研发过程步步为营，

遵循循证医学要求进行探索

讲起奥雷巴替尼的研发历程，杨大俊博士强调了“严谨”两个字。

“首先，在中国I期临床研究，我们从1mg到2mg，再到5mg循序渐进地进行，爬坡最高剂量达到60mg，剂量递增过程中紧密观察患者的安全性。在做好首轮安全性评估之后，再做第二个剂量组，这个过程我们是非常的小心的。

第二，I期临床研究中纳入了相当多的患者，做了大量的患者长期安全性和疗效观察。我们纳入了100多例当时标准治疗失败（一代、二代药物耐药）的慢粒人群，说通俗一点就是被'判了死刑’的一类患者。研究结果令人满意。而且第一个入组奥雷巴替尼临床试验的患者在接受1mg剂量治疗时就获益，至今仍在用药，已经获益超过6年，这非常难得。初期临床研究我们便纳入了100多例患者，做了一个相当大样本的临床I期研究，较充分地评估了药物有效性和安全性。在去年ASH年会上公布的5年随访结果，也进一步证明奥雷巴替尼在长期用药中是安全有效的。

第三，我们是在有了一定的研究数据和把握之后，才去美国推进桥接临床试验。

对于一款新药而言，前期的研发探索每一步都是摸着石头过河，'first-in-human’试验存在许多不确定性和风险，所以我们非常谨慎、小心地进行了较大样本量剂量探索和疗效观察。”

令杨大俊博士感到开心的是，此前曾主导或参与一代至三代BCR-ABL抑制剂临床研究的美国MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）白血病系主任Hagop Kantarjian博士担任奥雷巴替尼全球临床试验的PI（主要研究者）。这给了亚盛医药团队极大的鼓舞。基于奥雷巴替尼在中国完成的临床数据，美国FDA也很快授予奥雷巴替尼直接进行临床Ib期试验的许可，用于治疗TKI耐药的慢粒患者。这一海外临床研究的数据在去年ASH年会上以口头报告的形式首次公布，数据显示，该品种在难治性慢粒和费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中具有良好的疗效和安全性，并有潜力成为对第三代TKI ponatinib或变构STAMP抑制剂asciminib耐药患者的挽救性治疗方案。

打破耐药治疗瓶颈，让慢粒患者重获新生

奥雷巴替尼从临床试验到获批上市进入临床应用，确切改变了许多慢粒患者的命运。杨大俊博士谈道，“我记得有一位患者在20岁左右确诊为慢粒，经过伊马替尼治疗后出现耐药，发病10年时检查出T315I突变，面临'无药可医’的困境。所幸，患者找到北京大学人民医院江倩教授，入组奥雷巴替尼临床试验，治疗3-6个月时骨髓癌细胞清零，病情明显改善。”

这位患者网名为“木头”，意为“希望终有一天自己能如历经风霜雨雪后在春天依然萌芽的大树一样，迎来属于自己的春天。”木头接受奥雷巴替尼治疗的故事和心得分享，对许多医患来说非常感人，对杨大俊博士本人而言，更是他在坚持做创新药物道路上的一股推动力。

“另外在美国还有几位慢粒患者，同样是在一代、二代靶向药用尽后，甚至连国外三代药ponatinib都已经耐药的情况下，入组试验接受奥雷巴替尼治疗，达到令人满意的疗效。

同样的，临床医生对于这款能够填补临床治疗空白的新药也很感兴趣和认可。在真实临床情况中，许多医生提到，未来希望可以将奥雷巴替尼应用到ALL中，让更多患者从中获益。”

进一步扩大获益人群，期待在国内外上市

根据亚盛医药2022年年报显示，奥雷巴替尼仅上市一年来便实现了近2亿元的销售收入。此外，奥雷巴替尼也被纳入了2022年国家医保目录。“这个是我们去年工作中比较大的亮点。我们非常感谢国家医保局对奥雷巴替尼这一类本土创新药的支持，并且以较合理的价格纳入到医保目录中，做到了患者、医保、企业'三赢’。”

关于奥雷巴替尼未来研发的计划，杨大俊博士指出，“首先我们针对一代、二代耐药无论有无突变的慢粒患者，已经启动了临床试验，并在去年递交了上市申请且已获纳入优先审评，目前正等待NMPA的批准上市。

第二，我们在中国也在申请做ALL的临床试验，正在等待药品审评中心（CDE）的审核批准，希望可以尽快启动临床试验进一步实现适应症拓展，让更多的患者获益。

第三，我们在美国临床研究中发现，奥雷巴替尼对第三代BCR-ABL抑制剂ponatinib耐药的患者也有较可观的疗效。因此，我们也在跟FDA进一步沟通，期待在美国和全球都能够尽快地上市。”

坚持研发创新药，实现临床价值

“亚盛医药从2009年建立至今，已经迈入第14个年头，我们一开始建立的目标就是要做全球原研创新药。其实在早期，我们还是遇到了非常大的挑战。特别是在2015年之前，整个监管体系及资本市场并不是特别支持创新药物的研发。因此，我们在这个背景下做创新药研发并坚持下来，其实是很艰辛的。除了已上市品种奥雷巴替尼外，亚盛医药还有丰富的产品管线，特别是在细胞凋亡通路调控上，有4个原创新药正在全球开展临床试验。比如我们的BCL-2抑制剂APG-2575，临床研发进程在全球排名前二。我们希望通过不懈的努力和坚持，最终推向上市的药物都能真正让临床上无药可医的患者获益，体现我们临床价值。”

在未来的几年，亚盛医药将积极推进管线品种在中国和美国的临床试验，特别是注册临床试验的推进，助力原研新药的上市，以及推动新药的商业化，在惠及更多中国和全球肿瘤患者的同时，公司也能够有长期、高质量且稳定的发展。

*备注：时间截至2023年4月14日

来源：医学界

责编：凌   骏

编辑：郑华菊

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