“生活就像一盒巧克力,你永远不知道下一颗是什么味道。”
糖尿病患者:别说下一颗了,这一颗我也不敢吃!
对于有糖尿病困扰的人来说,使用药物控制血糖是终生的命题。而大家熟知的二甲双胍、阿卡波糖、卡格列净等降糖药近年来更被发现具有抗衰延寿的作用。
其中,在美国NIA发布的测试药物等人为干预措施抗衰效果的计划——ITP计划中,卡格列净延寿效果显著。2020年,ITP计划公布了卡格列净延长雄性小鼠寿命14%的突出效果[1]。
图注:卡格列净化学式
卡格列净通过抑制肾近端小管的钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2),抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,促进葡萄糖随尿液排出,起到降血糖作用[2]。
因为糖尿病是重要的衰老相关疾病,所以,卡格列净通过改善糖尿病抵抗衰老,其中道理不难理解。
但是,卡格列净的作用不止降血糖而已。减轻体重、延缓心肌病、脂肪肝疾病进程……在这种种功效之下,隐藏的是这种药物增加脂肪细胞能量消耗、抗氧化、抗炎的底层原理。
No.1
增加脂肪细胞能量消耗
2020年,四川大学华西医院与同济大学杨浦医院联合发表论文,发现卡格列净在直接调节脂肪细胞中的线粒体生物发生(也就是线粒体合成)、氧化代谢和产热活性以及最终增加细胞能量消耗方面的关键作用[2]。
从机制上讲,卡格列净通过 AMPK-Sirt1信号通路诱导PGC-1α表达。(PGC-1α为促进线粒体生物发生的关键因子)
No.2
抗氧化,抑制细胞“铁死亡”
2022年发表于《内分泌学前沿》科学期刊的论文发现,卡格列净通过抑制小鼠心肌细胞铁死亡干预糖尿病心肌病(DCM)[3]。
研究者在患有糖尿病的C57BL6小鼠中诱导糖尿病心肌病(DCM),并用卡格列净治疗后,观察到卡格列净能有效降低乳酸脱氢酶(LDH)、心肌肌钙蛋白(cTnI)等心肌损伤标志物水平,并减轻心肌纤维断裂、炎症、胶原纤维沉积和线粒体结构的破坏。
拨开现象看本质,卡格列净能产生这些效果是其抑制了心肌细胞的“铁死亡”。
如上图所示,通过转铁蛋白受体TfR1转移到细胞中的Fe2+(亚铁离子)要么储存在铁蛋白(FTN)中,要么通过铁转运蛋白(FPN)排泄到细胞外。
细胞中过量的铁积累会催化芬顿反应(Fenton reaction)产生细胞毒性羟基自由基,氧化细胞中的有机物,破坏细胞线粒体结构,使细胞加速坏死。简单来说,就是一种会产生自由基的氧化反应,其过程与铁离子密切相关,故命名为“铁死亡”。
图注:芬顿反应是铁离子催化的有机底物RH被H2O2氧化的反应
在正常生理条件下,细胞中的Xc-/GSH/GPX4系统催化有毒的过氧化氢脂(lipid hydroperoxides)转化为无毒的脂醇(lipid alcohols),保护细胞不发生“铁死亡”。
而当发生糖尿病心肌病时,此过程被抑制,并且TfR1和FTN过表达,使细胞中的铁积累加剧、氧化应激反应加剧。
卡格列净能够激活AMPK/Nrf2/ATF4通路,抑制p53表达[4-5]。其中,Nrf2/ATF4通过与启动子相互作用激活Xc-系统,而p53通过去泛素化组蛋白H2B抑制Xc-系统。
另外,卡格列净可抑制mTOR[6],间接降解TfR1的mRNA,抑制将铁离子转运至细胞内的TfR1表达。
综上所述,卡格列净可维持心肌细胞铁稳态,进而抑制上述“铁死亡”过程,延缓糖尿病心肌病的疾病进程。
No.3
抗炎
2023年4月美国学者发表论文,发现卡格列净可显著减少下丘脑和海马体的神经炎症[7]。
并且,据Nature子刊2020年报道,卡格列净可使血清酮体(脂肪代谢产物,主要成分:β-羟基丁酸,BHB)升高,抑制NLRP3炎性体的激活[8]。
这解释了卡格列净治疗或缓解许多慢性炎症导致的疾病(如糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、痛风、心力衰竭)的底层原理[8]。
“是药三分毒”,卡格列净虽有种种好处,但也有副作用。
No.1
酮症酸中毒
糖尿病酮症酸中毒(Diabetic ketoacidosis,DKA)是一种可致命的糖尿病并发症。患者可能出现的症状包括呕吐、腹痛、呼吸深快、排尿量增加、全身乏力、神智不清,严重者会昏迷[9]。
卡格列净能够升高血清酮体水平,尤易引起手术后酮症酸中毒,并且禁食或生酮饮食、胰腺病、肥胖、恶性肿瘤也是酮症酸中毒的诱因[10]。所以,如果服用卡格列净,请谨慎尝试禁食或生酮饮食,防止酮症酸中毒。
No.2
骨质疏松、骨折风险升高
近日纽约大学发表于《老年科学》(GeroScience)的论文分析了ITP计划中实验小鼠服用卡格列净后的骨密度、骨形态及骨骼矿物质含量变化情况[11]。
结果表明,长期使用卡格列净(小鼠7-22个月)导致小鼠股骨骨干皮质显著变薄,矿物质含量显著降低,碳酸盐/磷酸盐比率增加。长期的卡格列净治疗损害了骨骼的形态和骨骼的矿物质成分,这可能导致使用该药物时骨折风险增加[11]。
No.3
尿路感染
因卡格列净导致尿糖水平升高,给尿道口、尿路、膀胱、肾提供了适宜细菌生长的环境,所以服用卡格列净易引起尿路感染[12]。
如果在服用卡格列净后出现尿频、尿急、尿痛等症状,请及时停药并咨询医生。
时光派点评
除了上述不良反应,卡格列净还具有升高急性肾损伤风险[13]、腿部脚部截肢风险[14]等副作用。
本文介绍了卡格列净降血糖、减重、延缓心肌病、脂肪肝等疾病进程的作用原理,也介绍了其可能导致酮症酸中毒、骨质疏松、尿路感染的副作用。药物抗衰是把“双刃剑”,若想尝试请严格遵守规定剂量及服用时间。
看完这篇文章,你是否对降糖药卡格列净有了更深层次的了解呢?如果你有更多信息想要分享或更多疑问需要解答,欢迎评论区留言与我们互动!
参考文献
[1] Miller, R. A., Harrison, D. E., Allison, D. B., Bogue, M., Debarba, L., Diaz, V., Fernandez, E., Galecki, A., Garvey, W. T., Jayarathne, H., Kumar, N., Javors, M. A., Ladiges, W. C., Macchiarini, F., Nelson, J., Reifsnyder, P., Rosenthal, N. A., Sadagurski, M., Salmon, A. B., Smith, D. L., Jr, … Strong, R. (2020). Canagliflozin extends life span in genetically heterogeneous male but not female mice. JCI insight, 5(21), e140019. doi: 10.1172/jci.insight.140019
[2]Yang, X., Liu, Q., Li, Y., Tang, Q., Wu, T., Chen, L., Pu, S., Zhao, Y., Zhang, G., Huang, C., Zhang, J., Zhang, Z., Huang, Y., Zou, M., Shi, X., Jiang, W., Wang, R., & He, J. (2020). The diabetes medication canagliflozin promotes mitochondrial remodelling of adipocyte via the AMPK-Sirt1-Pgc-1α signalling pathway. Adipocyte, 9(1), 484–494. doi: 10.1080/21623945.2020.1807850
[3]Du, S., Shi, H., Xiong, L., Wang, P., & Shi, Y. (2022). Canagliflozin mitigates ferroptosis and improves myocardial oxidative stress in mice with diabetic cardiomyopathy. Frontiers In Endocrinology, 13. doi: 10.3389/fendo.2022.1011669
[4]Wang, S., Ding, Y., Dong, R., Wang, H., Yin, L., & Meng, S. (2021). Canagliflozin Improves Liver Function in Rats by Upregulating Asparagine Synthetase. Pharmacology, 106(11-12), 606–615. doi: 10.1159/000518492
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[11]Yildirim, G., Bergamo, E., Poudel, S., Ruff, R., Dixit, M., & Hu, B. et al. (2023). Long-term effects of canagliflozin treatment on the skeleton of aged UM-HET3 mice. Geroscience. doi: 10.1007/s11357-023-00803-8
[12]Li, D., Wang, T., Shen, S., Fang, Z., Dong, Y., & Tang, H. (2017). Urinary tract and genital infections in patients with type 2 diabetes treated with sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes, obesity & metabolism, 19(3), 348–355. doi: 10.1111/dom.12825
[13]Donnan, J. R., Grandy, C. A., Chibrikov, E., Marra, C. A., Aubrey-Bassler, K., Johnston, K., Swab, M., Hache, J., Curnew, D., Nguyen, H., & Gamble, J. M. (2019). Comparative safety of the sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a systematic review and meta-analysis. BMJ open, 9(1), e022577. doi: 10.1136/bmjopen-2018-022577
[14]Singh, M., & Kumar, A. (2018). Risks Associated with SGLT2 Inhibitors: An Overview. Current drug safety, 13(2), 84–91. doi: 10.2174/1574886313666180226103408
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