“生活就像一盒巧克力，你永远不知道下一颗是什么味道。”
糖尿病患者：别说下一颗了，这一颗我也不敢吃！
对于有糖尿病困扰的人来说，使用药物控制血糖是终生的命题。而大家熟知的二甲双胍、阿卡波糖、卡格列净等降糖药近年来更被发现具有抗衰延寿的作用。
其中，在美国NIA发布的测试药物等人为干预措施抗衰效果的计划——ITP计划中，卡格列净延寿效果显著。2020年，ITP计划公布了卡格列净延长雄性小鼠寿命14%的突出效果[1]。
图注：卡格列净化学式
卡格列净通过抑制肾近端小管的钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2），抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖随尿液排出，起到降血糖作用[2]。
因为糖尿病是重要的衰老相关疾病，所以，卡格列净通过改善糖尿病抵抗衰老，其中道理不难理解。
但是，卡格列净的作用不止降血糖而已。减轻体重、延缓心肌病、脂肪肝疾病进程……在这种种功效之下，隐藏的是这种药物增加脂肪细胞能量消耗、抗氧化、抗炎的底层原理。
No.1
增加脂肪细胞能量消耗
2020年，四川大学华西医院与同济大学杨浦医院联合发表论文，发现卡格列净在直接调节脂肪细胞中的线粒体生物发生（也就是线粒体合成）、氧化代谢和产热活性以及最终增加细胞能量消耗方面的关键作用[2]。
从机制上讲，卡格列净通过 AMPK-Sirt1信号通路诱导PGC-1α表达。（PGC-1α为促进线粒体生物发生的关键因子）
No.2
抗氧化，抑制细胞“铁死亡”
2022年发表于《内分泌学前沿》科学期刊的论文发现，卡格列净通过抑制小鼠心肌细胞铁死亡干预糖尿病心肌病（DCM）[3]。
研究者在患有糖尿病的C57BL6小鼠中诱导糖尿病心肌病（DCM），并用卡格列净治疗后，观察到卡格列净能有效降低乳酸脱氢酶（LDH）、心肌肌钙蛋白（cTnI）等心肌损伤标志物水平，并减轻心肌纤维断裂、炎症、胶原纤维沉积和线粒体结构的破坏。
拨开现象看本质，卡格列净能产生这些效果是其抑制了心肌细胞的“铁死亡”。
如上图所示，通过转铁蛋白受体TfR1转移到细胞中的Fe2+（亚铁离子）要么储存在铁蛋白（FTN）中，要么通过铁转运蛋白（FPN）排泄到细胞外。
细胞中过量的铁积累会催化芬顿反应（Fenton reaction）产生细胞毒性羟基自由基，氧化细胞中的有机物，破坏细胞线粒体结构，使细胞加速坏死。简单来说，就是一种会产生自由基的氧化反应，其过程与铁离子密切相关，故命名为“铁死亡”。
图注：芬顿反应是铁离子催化的有机底物RH被H2O2氧化的反应
在正常生理条件下，细胞中的Xc-/GSH/GPX4系统催化有毒的过氧化氢脂（lipid hydroperoxides）转化为无毒的脂醇（lipid alcohols），保护细胞不发生“铁死亡”。
而当发生糖尿病心肌病时，此过程被抑制，并且TfR1和FTN过表达，使细胞中的铁积累加剧、氧化应激反应加剧。
卡格列净能够激活AMPK/Nrf2/ATF4通路，抑制p53表达[4-5]。其中，Nrf2/ATF4通过与启动子相互作用激活Xc-系统，而p53通过去泛素化组蛋白H2B抑制Xc-系统。
另外，卡格列净可抑制mTOR[6]，间接降解TfR1的mRNA，抑制将铁离子转运至细胞内的TfR1表达。
综上所述，卡格列净可维持心肌细胞铁稳态，进而抑制上述“铁死亡”过程，延缓糖尿病心肌病的疾病进程。
No.3
抗炎
2023年4月美国学者发表论文，发现卡格列净可显著减少下丘脑和海马体的神经炎症[7]。
并且，据Nature子刊2020年报道，卡格列净可使血清酮体（脂肪代谢产物，主要成分：β-羟基丁酸，BHB）升高，抑制NLRP3炎性体的激活[8]。
这解释了卡格列净治疗或缓解许多慢性炎症导致的疾病（如糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、痛风、心力衰竭）的底层原理[8]。
“是药三分毒”，卡格列净虽有种种好处，但也有副作用。
No.1
酮症酸中毒
糖尿病酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis，DKA）是一种可致命的糖尿病并发症。患者可能出现的症状包括呕吐、腹痛、呼吸深快、排尿量增加、全身乏力、神智不清，严重者会昏迷[9]。
卡格列净能够升高血清酮体水平，尤易引起手术后酮症酸中毒，并且禁食或生酮饮食、胰腺病、肥胖、恶性肿瘤也是酮症酸中毒的诱因[10]。所以，如果服用卡格列净，请谨慎尝试禁食或生酮饮食，防止酮症酸中毒。
No.2
骨质疏松、骨折风险升高
近日纽约大学发表于《老年科学》（GeroScience）的论文分析了ITP计划中实验小鼠服用卡格列净后的骨密度、骨形态及骨骼矿物质含量变化情况[11]。
结果表明，长期使用卡格列净（小鼠7-22个月）导致小鼠股骨骨干皮质显著变薄，矿物质含量显著降低，碳酸盐/磷酸盐比率增加。长期的卡格列净治疗损害了骨骼的形态和骨骼的矿物质成分，这可能导致使用该药物时骨折风险增加[11]。
No.3
尿路感染
因卡格列净导致尿糖水平升高，给尿道口、尿路、膀胱、肾提供了适宜细菌生长的环境，所以服用卡格列净易引起尿路感染[12]。
如果在服用卡格列净后出现尿频、尿急、尿痛等症状，请及时停药并咨询医生。
时光派点评
除了上述不良反应，卡格列净还具有升高急性肾损伤风险[13]、腿部脚部截肢风险[14]等副作用。
本文介绍了卡格列净降血糖、减重、延缓心肌病、脂肪肝等疾病进程的作用原理，也介绍了其可能导致酮症酸中毒、骨质疏松、尿路感染的副作用。药物抗衰是把“双刃剑”，若想尝试请严格遵守规定剂量及服用时间。
看完这篇文章，你是否对降糖药卡格列净有了更深层次的了解呢？如果你有更多信息想要分享或更多疑问需要解答，欢迎评论区留言与我们互动！
参考文献
[1] Miller, R. A., Harrison, D. E., Allison, D. B., Bogue, M., Debarba, L., Diaz, V., Fernandez, E., Galecki, A., Garvey, W. T., Jayarathne, H., Kumar, N., Javors, M. A., Ladiges, W. C., Macchiarini, F., Nelson, J., Reifsnyder, P., Rosenthal, N. A., Sadagurski, M., Salmon, A. B., Smith, D. L., Jr, … Strong, R. (2020). Canagliflozin extends life span in genetically heterogeneous male but not female mice. JCI insight, 5(21), e140019. doi: 10.1172/jci.insight.140019
[2]Yang, X., Liu, Q., Li, Y., Tang, Q., Wu, T., Chen, L., Pu, S., Zhao, Y., Zhang, G., Huang, C., Zhang, J., Zhang, Z., Huang, Y., Zou, M., Shi, X., Jiang, W., Wang, R., & He, J. (2020). The diabetes medication canagliflozin promotes mitochondrial remodelling of adipocyte via the AMPK-Sirt1-Pgc-1α signalling pathway. Adipocyte, 9(1), 484–494. doi: 10.1080/21623945.2020.1807850
[3]Du, S., Shi, H., Xiong, L., Wang, P., & Shi, Y. (2022). Canagliflozin mitigates ferroptosis and improves myocardial oxidative stress in mice with diabetic cardiomyopathy. Frontiers In Endocrinology, 13. doi: 10.3389/fendo.2022.1011669
[4]Wang, S., Ding, Y., Dong, R., Wang, H., Yin, L., & Meng, S. (2021). Canagliflozin Improves Liver Function in Rats by Upregulating Asparagine Synthetase. Pharmacology, 106(11-12), 606–615. doi: 10.1159/000518492
[5]Song, Z., Zhu, J., Wei, Q., Dong, G., & Dong, Z. (2020). Canagliflozin reduces cisplatin uptake and activates Akt to protect against cisplatin-induced nephrotoxicity. American journal of physiology. Renal physiology, 318(4), F1041–F1052. doi: 10.1152/ajprenal.00512.2019
[6]Sun, P., Wang, Y., Ding, Y., Luo, J., Zhong, J., Xu, N., Zhang, Y., & Xie, W. (2021). Canagliflozin attenuates lipotoxicity in cardiomyocytes and protects diabetic mouse hearts by inhibiting the mTOR/HIF-1α pathway. iScience, 24(6), 102521. doi: 10.1016/j.isci.2021.102521
[7]Jayarathne, H., Liu, W., & Sadagurski, M. (2023). Repurposing Canagliflozin to target brain aging. Aging, 15(7), 2367-2368. doi: 10.18632/aging.204624
[8] Kim, S., Lee, S., Kim, S., Kim, J., Choi, E., & Cho, W. et al. (2020). SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease. Nature Communications, 11(1). doi: 10.1038/s41467-020-15983-6
[9]Misra, S., & Oliver, N. (2015). Diabetic ketoacidosis in adults. BMJ, h5660. doi: 10.1136/bmj.h5660
[10]Somagutta, M. R., Agadi, K., Hange, N., Jain, M. S., Batti, E., Emuze, B. O., Amos-Arowoshegbe, E. O., Popescu, S., Hanan, S., Kumar, V. R., & Pormento, K. (2021). Euglycemic Diabetic Ketoacidosis and Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: A Focused Review of Pathophysiology, Risk Factors, and Triggers. Cureus, 13(3), e13665. doi: 10.7759/cureus.13665
[11]Yildirim, G., Bergamo, E., Poudel, S., Ruff, R., Dixit, M., & Hu, B. et al. (2023). Long-term effects of canagliflozin treatment on the skeleton of aged UM-HET3 mice. Geroscience. doi: 10.1007/s11357-023-00803-8
[12]Li, D., Wang, T., Shen, S., Fang, Z., Dong, Y., & Tang, H. (2017). Urinary tract and genital infections in patients with type 2 diabetes treated with sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes, obesity & metabolism, 19(3), 348–355. doi: 10.1111/dom.12825
[13]Donnan, J. R., Grandy, C. A., Chibrikov, E., Marra, C. A., Aubrey-Bassler, K., Johnston, K., Swab, M., Hache, J., Curnew, D., Nguyen, H., & Gamble, J. M. (2019). Comparative safety of the sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a systematic review and meta-analysis. BMJ open, 9(1), e022577. doi: 10.1136/bmjopen-2018-022577
[14]Singh, M., & Kumar, A. (2018). Risks Associated with SGLT2 Inhibitors: An Overview. Current drug safety, 13(2), 84–91. doi: 10.2174/1574886313666180226103408
联系客服
