目前，全世界约1.5亿人服用二甲双胍。二甲双胍已成为全球应用最广泛的口服降糖药之一，几乎雄霸药界“神坛”。
越来越多的研究证据表明，与服用其他药物的患者相比，长期服用二甲双胍可降低癌症发病率并延长2型糖尿病患者的寿命。
此外，结合服用二甲双胍与抗 PD-1 抗体 (Ab)，可重新激活功能失调的 T 细胞，有益于癌症治疗。
仍在不断「进击」中的二甲双胍，近年来频频传出好消息……
近日，发表于BJM上的一项研究发现，二甲双胍可激活抗肿瘤免疫细胞CD8+浸润性T淋巴细胞（CD8TIL）的增殖，还可促进其分泌杀伤肿瘤细胞的干扰素 (IFN)-γ，改变肿瘤微环境 (TME) 以促进肿瘤细胞的死亡。
这也意味着，使用二甲双胍来增强癌症患者抗肿瘤免疫力的可能性。
研究人员之前观察到，二甲双胍通过重新激活 CD8 +CD8TILs来刺激抗肿瘤免疫。那么，在过程中是否发生了二甲双胍依赖性线粒体活性氧 (mtROS)的产生，如果发生了，mtROS 是否可能参与激活CD8TILs 和肿瘤免疫？
在本研究中，研究人员重点研究了 CD8TILs 的激活和增殖以及二甲双胍对TME的重组所涉及的潜在机制。葡萄糖转运蛋白 (Glut)-1、mtROS、IFN-γ、Ki67、自噬标志物、NF-E2 相关因子2 (Nrf2) 和哺乳动物雷帕霉素复合物靶标的表达1 (mTORC1) 在CD8 +通过流式细胞术分析检查CD8TIL。
此外，Nrf2和p62的条件敲除小鼠用于检测这些标记物，同时监测体内肿瘤生长。对CD8TILs 和肿瘤细胞进行RNA测序，含有 IFN-γ 受体 (IFNγR) 细胞质域缺失突变体的黑色素瘤细胞被过表达，并用于使用 Seahorse Flux Analyzer表征这些肿瘤细胞的代谢特征。
研究结果表明，二甲双胍给药会提高mtROS和细胞表面Glut-1，导致CD8TIL中产生IFN-γ。mtROS以依赖糖酵解的方式激活Nrf2，诱导自噬、谷氨酰胺分解、mTORC1和p62/SQSTM1的激活。p62丝氨酸351(p-p62(S351)) 的mTORC1依赖性磷酸化也参与了Nrf2的激活。
mtROS 和 Met 依赖性 CD8TIL 激活
研究人员解释道：“CD8TILs中Nrf2的条件性缺失消除了Met 对mTORC1的激活和抗肿瘤免疫。在与抗PD-1 Ab的协同作用下，二甲双胍可促进CD8TIL增殖和IFN-γ 分泌，从而减少肿瘤细胞中的糖酵解和氧化磷酸化。”
因此，Glut-1在CD8TILs中升高，同时激活的树突细胞扩增。此外，缺乏IFNγR信号的肿瘤细胞会消除 CD8TILs的IFN-γ产生和增殖。
目前的研究表明，二甲双胍诱导的抗肿瘤免疫依赖于 mtROS。Nrf2通过诱导选择性自噬和谷氨酰胺分解激活mTORC1，mTORC1通过p-p62(S351)进一步激活Nrf2，形成一个反馈回路，确保CD8TILs与抗PD-1 Ab治疗协同增殖，IFN-γ的产生有助于将TME重组为促进持续抗肿瘤免疫的条件。
“减少由二甲双胍抑制OxPhos产生的mtROS的量，以及由此产生的对Nrf2激活的影响，可能不仅涉及肿瘤免疫，而且还涉及二甲双胍在各种疾病背景下的作用。”研究人员表示。
二甲双胍虽然已为我们带来了越来越多的“意外之喜”，但其在不同特殊人群的临床应用中仍存在相应的指征与禁忌。
比如，在2型糖尿病的一线治疗过程中，二甲双胍与其他药物联合应用时如何才能更高效、更安全？在新药物不断涌现的背景下，二甲双胍又有哪些新的契机？
为此，好医生医学教育中心特邀中国医学科学院阜外医院李光伟教授组织国家级继续医学教育项目《糖尿病的规范治疗思路与新进展》，同济大学附属第十人民医院曲伸教授 、南京大学附属鼓楼医院张葵教授、中日友好医院李照青教授、 北京市垂杨柳医院杨永久教授、中国人民解放军总医院陆菊明教授，结合其自身丰富的临床实践经验，系统讲解二甲双胍等临床常用降糖药物的用药技巧。
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