生物可吸收支架何去何从？

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题记

生物可吸收支架（Bioresorbable scaffolds，BRS）再遭挫折，雅培--目前这项技术唯一得到美国食品药品监督管理局批准的公司，于当地时间2017年9月8日宣布停止此产品的销售。

CCI观点

吴轶喆：生物可吸收支架何去何从？

——写在雅培停止销售第一代BVS之时

今年是PCI诞生40周年。当大家还在回顾40年来PCI取得的革命性进展的时候，美国雅培公司却在昨天（9月8日）宣布了一个让人震惊的消息：停止第一代BVS（Absorb GT1）的销售。该消息虽然突然，但回顾最近1年BRS的走势，其实也属必然。生物可吸收支架（BRS）自诞生之初便自带光环，被誉为“PCI史上的第四次革命进展”。Absorb GT1分别于2010年10月和2016年7月获得CE Mark和FDA Approval而于欧洲和美国上市，大有一统江山之势。然而2016年10月TCT年会上公布了ABSORB II研究3年结果后，BRS风云突变。连同今年ACC年会上公布的ABSORB III研究2年的结果，Absorb GT1因在多项主要终点上未达到有效性检验而受到广泛质疑。此外，10年来全球仅有15万患者接受Absorb GT1植入，平均每年1.5万人。对于美国这个每年PCI手术量200万例的巨大市场，生物可吸收支架占有率不到1%。前不久波士顿科学公司宣布放弃BRS的研发项目，昨天雅培终止第一代BVS销售，一石激起千层浪，BRS领域瞬间风起云涌。那么到底BRS该何去何从？

截止至2016年部分生物支架示意图

（BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 38.）

BRS自1998年开始用于临床。虽然早期的Igaki-Tamai支架因为器械本身的问题而未得到推广，但长期随访仍然显示了良好的疗效。雅培公司于2006年开始引领了BRS革命。到目前为止，接受Absorb GT1治疗的标签和非标签适应症患者已超过15万，我们获得的关于BRS的临床证据几乎都来自于该支架。2016年发表于Lancet的meta分析纳入了ABSORB II、ABSORB III、ABSORB China和ABSORB Japan四项关键性研究。结果显示Absorb GT1在术后1年内，无论是PoCE（10.3% vs. 9.3%，P=0.34）、TLF（6.0% vs. 4.9%，P=0.16）还是支架内血栓（1.3% vs. 0.6%，P=0.08），均与XIENCE支架不相上下。BRS由盛转衰的标志在于2016年TCT年会上ABSORB II研究3年结果公布。结果显示，Absorb GT1在硝酸甘油诱导的血管舒张这一主要终点上未能优于XIENCE（0.047mm vs. 0.056mm，P=0.49），LLL也未达到预期的非劣效结果（BVS 0.37mm vs. XIENCE 0.25mm，非劣效P=0.78）。而BVS在器械相关复合终点（BVS 10.5% vs. XIENCE 5%，P=0.04）、靶血管心肌梗死（BVS 7.1% vs. XIENCE 1.2%，P=0.006）和晚期/极晚期支架内血栓（BVS 2.5% vs. XIENCE 0，P=0.06）则明显处于劣势。

▲ABSORB II 数据公布

2017年3月ACC年会上公布的ABSORB III研究2年结果再次给了Absorb GT1一记重拳。研究结果表明2年时BVS TLF显著高于XIENCE支架（10.9% vs. 7.8%，P=0.03），导致这一结果主要是由于BVS靶血管心梗的发生率显著高于XIENCE支架（7.3% vs. 4.9%，P=0.03）。ACC年会同一天美国FDA发出警告，指出BVS植入可能有增加心脏不良事件的风险，该风险主要体现于小血管（＜2.25mm）。

▲EuroPCR2017会议现场

Absorb GT1的经历让我们反思到底是支架本身的问题，还是植入技术的问题。ABSORB III研究2年时Absorb GT1 TLF显著高于XIENCE支架，但以上结果在排除小血管之后（＜2.25mm）未见显著性差异。对于安全性结果（绝对/可能的支架内血栓），虽然Absorb GT1高于XIENCE支架（1.9% vs. 0.8%），但未达到统计学差异。在Absorb GT1植入1-2年之间，ABSORB III研究的支架内血栓发生率为0.3%，近似于ABSORB China研究的0.4%，低于ABSORB II研究（0.6%）和ABSORB Japan研究（1.5%）。同期开展的ABSORB China研究也于今年EuroPCR年会公布了3年随访结果。显示在TLF（5.5% vs. 4.7%，P=0.68）和支架血栓（0.9% vs. 0，P=0.5）两项指标上Absorb GT1与XIENCE支架相似。在两到三年间，两组支架均未发生支架血栓。该结果进一步证实Absorb GT1三年临床安全性和有效性的长期获益优势。

▲ABSORB  China 3年随访支架内血栓数据

▲ABSORB  China 3年随访临床终点数据

对ABSORB II、ABSORB III、ABSORB China等研究的深入分析显示，PSP技术与Absorb GT1的预后密切相关。ABSORB II和ABSORB III研究中，分别有19.1%和18.3%的小血管病变被植入了Absorb GT1，后扩张的比例不到70%。完全PSP植入Absorb GT1的比例则仅有10%。而除外了小血管病变，根据PSP标准对ABSORB RCTs进行分析，Absorb GT1不良事件发生率与XIENCE支架相似（TLF 5.5% vs. 6.4%；支架血栓0.7% vs 0.6%）。最新的ABSORB IV研究共入选了2546例患者，仅有4%的小血管病变被植入了Absorb GT1，后扩张比例高达83%。1年结果显示，Absorb GT1支架内血栓发生率仅为0.5%。BRS的植入技术也是与时俱进的。从2011年的3P(Proper sizing、Prep the lesion、Pay at-tention to expansion limits)到2014年的4P(+ high pres-sure Post-dilation)再到现在的PSP，体现了我们对BRS特性的认识过程。

▲BRS大事记

（图签来源：《门诊》杂志2016年07月刊）

2001年Cypher支架问世，让人惊呼裸金属支架植入术后再狭窄的问题已经得到解决。然而2006年ESC年会上公布的BASKET-LATE研究掀开了DES的阴暗面，至今血栓仍然是冠状动脉支架挥之不去的阴影。Cypher支架在走过6年辉煌后被一竿子掀翻在地，最后惨烈退市。很多人都说Cypher不行。然而，我们不要忘了Cypher为我们带来的药物洗脱支架的概念我们沿用至今。如果没有Cypher，说不定我们现在还在苦苦寻找BMS术后再狭窄的解决方法。Absorb GT1也是如此。生物可吸收支架为我们带来的，并不仅仅是一款新的支架，而是血管修复治疗的理念，我们更希望病变血管在完成修复后能恢复正常的生理功能。金属支架的缺陷在于永久的血管植入物。然而，基于文化、宗教或个人信仰，许多患者更希望没有永久性植入物伴随这一生（或离开这个世界）。这个基本共识才是支撑血管修复治疗最原始的力量。

和肾动脉去神经消融一样，BRS在经历了最初的辉煌后，必须直面自身存在的问题。雅培今天的退出，对于BRS领域未必不是坏事。我们应该反思，BRS是不是血管修复治疗的真命天子？PSP技术能否让BRS重见光明？心血管介入器械的创新，从来都是建立在发现问题、解决问题的基础上。没有任何一个技术是完美无瑕的，我们始终走在创新的路上。BRS今天遇到的挫折，也许是我们开拓全新研究领域的契机。我始终相信，只要有正确的理论指导，即使我们会走弯路、绕远路、付出更多的艰辛，仍然能达到成功彼岸。我仍然赞同今年EuroPCR年会上对ABSORB系列研究的看法：对于一个新生的医疗器械或治疗方法，我们要有足够的耐心让它成长和完善（We have to be more accepting that with early technology you might not have everything figured out and give it time to evolve）。只有时间才能证明一个理念是否真正伟大。

最后，想用Robert H. Schuller诗中的结尾与所有遇到过挫折的创新者共勉：Failure doesn‘t mean God has abandoned you,It does mean God has a better idea.——《The Significance of Failure》

雅培生物可吸收支架

（原文出处：

http://www.crtonline.org/news-detail/breaking-news-abbott-vascular-to-stop-selling-abso）

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生物可吸收支架（Bioresorbable scaffolds，BRS）再遭挫折，雅培--目前这项技术唯一得到美国食品药品监督管理局批准的公司，于当地时间2017年9月8日宣布停止此产品的销售。

▲生物可吸收支架（BRS）

“由于销量不佳，雅培（Abbott）将停止销售其第一代生物可吸收冠脉支架Absorb，”雅培在其网站上发表声明说“作为生物可吸收技术的先驱，我们相信它给冠心病病人提供了无需永久金属植入物的可能。我们将继续下一代生物可吸收支架的研发，也将继续随访评估目前Absorb临床试验中已植入可吸收支架病人在支架完全降解后的远期结果。我们仍致力于新的治疗方法的研发，来帮助冠心病或其他心脏疾病病人过上满意的生活。”

▲Absorb

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雅培公司发言人Kristina Becker在回复CRTonline.org网站提问的邮件中说：“撤市因Absorb只占雅培公司全球支架销售额的不到1%。”“Absorb销量低，且制造成本高，入不敷出。”Becker写道。MedPage Today曾报道，在7月20日的盈利电话会议上，雅培公司CEO Miles White似乎已预测到了这个决定的发生：“Absorb目前无疑还是一个非常小众的产品，我本希望市场比现在大得多”。

盈利电话会议召开后一周，雅培的竞争对手波士顿科学公司（Boston Scientific）宣布将停止对生物可吸收技术的投资。一位波科的发言人告诉MedPage Today的记者说“当前，追求该产品的商业化不是我们的重点”虽然他所说的产品是第二代生物可吸收支架Renuvia。尽管如此，雅培的声明仍令许多心脏介入领域人士感到失望。

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一些界内人士对此事件发表了看法，但他们相信BRS在血管介入中仍有光明的未来。

Ron Waksman, 医学博士,华盛顿 MedStar医院心血管研究所主任, 心内科副主任,他说:“这对于相信生物可吸收技术的人们来说是悲伤的一天。”

▲Ron Waksman

Dean Kereiakes，医学博士，美国辛辛那提基督医院心血管中心主任，他同意雅培关于此撤市决定是与商业有关的声明。“我将此视为雅培公司基于Absorb较低的市场渗透（而这又是由第一代产品黯淡的临床结果所推动的），所做出的单纯的商业决定。”Kereiakes在回复CRTonline.org网站提问的邮件中写道。

▲Dean Kereiakes

Waksman不认为这是BRS技术的结束，也不认为这是介入心脏病学界的重大挫折。

“其他使用不同聚合物以及合金材料的BRS技术会继续探索此技术的适应证。拥有一种随时间推移可消失的支架的希望仍未破灭，但这项技术需在有效性和安全性上追赶上目前最好的药物洗脱支架(Drug-eluting Stent DES)。”Waksman说。

Kereiakes同意BRS技术还有未来。“我相信，生物可吸收支架在血管介入中仍有光明的未来，它非常有吸引力，它提供了血管适应性重构和血管运动恢复的潜在可能，且不妨碍未来使用金属支架进行血运重建，”Kereiakes说“下一代支架将拥有更薄的支架梁，更好的聚合物性质和吸收特性，应将改善临床结果。”

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Becker说雅培不是因安全方面的顾虑而将BRS撤市。FDA在初步回顾了ABSORB III临床试验的数据后，于今年早些时候颁布了对于Absorb支架的安全建议。

ABSORB III数据显示随访2年时植入BRS患者主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）发生率为11%，而使用雅培金属药物洗脱支架Xience的患者MACE发生率为7.9%。研究同时表明，BRS血栓发生率为1.9%而Xience支架为0.8%。这距FDA批准Absorb作为冠心病的治疗手段仅仅不到一年。

▲植入不同支架后MACE和血栓的发生率

“我们的金属药物洗脱支架XIENCE将继续作为我们产品的主力军，我们也将努力研发下一代金属药物洗脱支架XIENCE Sierra，它具有更好的通过性和扩张直径；以及协助医生进行更复杂介入操作的影像和生理评估工具，”雅培在给CRTonline.org的声明中写道。

Becker补充道，“Absorb是一个高度创新并具有突破性的器械，我们也将把之前研发的经验（教训）整合入下一代产品中。”

本文观点若有雷同或不同，均供读者思辨。 

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