胰岛素合成分泌与糖尿病之间的关系

编者按

当胰岛β细胞合成及分泌功能出现缺陷时，除胰岛素减少外，异常的胰岛素副产品还会对β细胞产生有害作用。胰岛素生物合成异常有望成为糖尿病早期防治的新靶点。

概述

正常情况下，胰岛素在β细胞中历经从前胰岛素原、胰岛素原到胰岛素的生物合成过程，耗时约需两小时。就糖尿病的发病机制而言，不论是八重奏还是十重奏，最关键的环节还是胰岛素抵抗及β细胞功能衰竭。实际上，糖尿病是一种慢性进展性疾病，在其发生发展过程中β细胞功能会呈现进行性下降。探寻可预测β细胞功能早期下降的标记物，对于糖尿病高危人群的筛查与预防意义重大。

胰岛素分泌障碍的早期识别

正如2009年班廷奖得主DeFronzo教授所说，β细胞功能实际上在糖尿病前期就已经出现异常。一项研究发现，胰岛素原的分泌延迟要早于胰岛素分泌延迟；糖负荷后胰岛素原分泌的延迟可能是β功能障碍更早期的标志。此外，多项研究业已表明，糖尿病患者的β细胞功能具有可恢复性，且其恢复可能具有时间依赖性（越早干预，恢复的可能性越大）。

胰岛素合成异常的新机制探索

胰岛素的正常生物合成需要一个重要的前提，那就是胰岛素原在内质网中具有正常的空间构象。近年来，研究发现，错误折叠胰岛素原所致β细胞去特征化，是β功能衰竭的早期标志。进一步研究发现，外周胰岛素抵抗导致β细胞胰岛素原过度合成与错误折叠增加，不仅达不到降糖目的，还对β细胞有损伤作用。对器官捐献者的研究发现，2型糖尿病及糖尿病前期患者中胰岛素原阳性/胰岛素阴性细胞比例会明显增加。就干预时机而言，在糖尿病患者β细胞出现去颗粒时，进行干预可获得较好的效果。一旦出现去分化甚至凋亡，则效果会变差。

就病因而言，胰岛素基因突变、前胰岛素前体低效转位及错误折叠均可导致胰岛素合成异常或障碍。深入研究发现，异常胰岛素原二聚体的形成是错误折叠胰岛素原致病的分子基础，而胰岛素原B链第16位酪氨酸在二聚体的形成中发挥了重要作用，突变B链第16位氨基酸可明显减少胰岛素原分子间的相互作用。因此，阻断胰岛素原异常二聚体的形成可明显减轻突变型胰岛素原的显性负效应。此外，结合并封闭胰岛素原二聚体结合界面的小分子化合物，可以阻断胰岛素原分子间的异常相互作用，促进野生型胰岛素原从内质网的转出，增加成熟胰岛素的生成。另外，多项研究表明，β细胞蛋白机器异常可导致胰岛素生物合成障碍及糖尿病。天津医科大学总医院的刘铭教授的研究团队对在分泌蛋白从细胞浆向内质网转位过程中发挥着重要作用的内质网膜蛋白Trap蛋白复合体进行了研究。结果发现，Trapα在人类胰岛β细胞高表达，其基因多态性与2型糖尿病和妊娠糖尿病相关。动物研究证实，胰岛β细胞特异性Trapα敲除会导致异常胰岛素前体堆积和成熟胰岛素合成减少，进而导致糖代谢异常。

图.胰岛素生物合成异常导致β细胞功能衰竭和糖尿病

总的来说，很多2型糖尿病患者在发生发展过程中均存在异常胰岛素前体增加，这种增加可能源于胰岛素基因突变或内质网蛋白机器异常，具有显性负效应，会导致β细胞去分化特征和中心性胰岛素抵抗，最终导致糖尿病。针对上述机制进行深入探索，有望找到糖尿病早期防治的新措施。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）