儿童实体瘤的治疗进展
1. 神经母细胞瘤
神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体瘤，中位发病年龄为 19 个月。发病部位通常是肾上腺或沿着后交感神经链。肿瘤基因组学对疾病风险分层至关重要。具有MYCN 基因扩增或节段性染色体变异（包括 1p 和 11q 缺失）的患者预后较差。其他体细胞变异如 ATRX 突变和 ARID1A 或 ARID1B 基因的缺失也与不良预后相关。目前，美国高危NB患者的治疗标准包括 5 至 6 个周期的化疗、手术切除、2 次自体 SCT、放射和免疫治疗，这种高强度的治疗方案会导致常见的治疗毒性，例如听力丧失、肾小球滤过率降低和内分泌疾病。
神经节苷脂（如GD2）是在外周神经元、皮肤黑色素细胞和中枢神经系统的细胞外膜上的糖脂。GD2 的高表达水平使其成为NB的一个重要免疫治疗靶点（图3）。FDA 于 2015 年批准 dinutuximab 用于高风险NB治疗。其他标准化疗中，由于获得性耐药，在复发时用相同的药物治疗会失败，而GD2 抗体疗法在 R/R 环境中还是表现出一定疗效。
除了表达 GD2，NB细胞还具有其他可被用于改善疗效的驱动突变。ALK 基因的胚系突变是遗传性NB的致病机制，而ALK基因的体细胞突变是高危型NB的分子特征。具有 ALK 突变的NB患者的 EFS 和 OS 更差，这些患者因此需要额外的治疗。针对高危NB的ALK 抑制剂的临床研究正在进行中。
图3. 神经母细胞瘤的GD2抗体疗法
2. 骨肿瘤
骨肉瘤是一种主要出现在长骨干骺端的骨肿瘤，发病年龄呈现双峰分布特征，第一个高峰发生在 10 至 14 岁的儿童中，占儿童恶性肿瘤的 2%。骨肉瘤有着比许多其他儿童癌症更复杂的基因组，包括TP53 失活和复杂的结构重排。然而，免疫检查点治疗试验虽然在许多以高突变负荷为特征的成人肿瘤中疗效较好，但是对儿童骨肉瘤患者的疗效并不理想。接受瑞戈非尼治疗的复发性骨肉瘤患者的中位无进展生存期仅为 3.6 个月，复发性骨肉瘤的治疗需要持续创新。
尤文肉瘤是儿童第二常见的恶性骨瘤，它的分子特征是 EWSR1 和 E-26 转化特异性 (ETS) 家族基因的平衡易位（90%是FLI1基因）。标准治疗包括一个压缩的、高剂量强度的化疗方案，许多患者因此经历了长期毒副作用。与骨肉瘤相比，尤文肉瘤的突变负荷非常低，这限制了 EWSR1-ETS 转录因子或其下游靶点之外的治疗靶点。转录因子药物化的困难限制了靶向EWS-FLI1的方案。而抑制 EWS-FLI1 蛋白和 RNA 解旋酶 A（尤文肉瘤致癌性的关键介质）之间相互作用的 TK216 在临床前研究中的前景较好，目前正在进行一期临床试验（ NCT02657005 )。
3. 横纹肌肉瘤
横纹肌肉瘤 (RMS) 是儿童最常见的软组织肉瘤，组织学上类似于骨骼肌成肌细胞。风险分层是基于原发肿瘤的部位、手术切除的范围、是否发生转移和肿瘤基因组学。在遗传水平上，RMS 分为融合阳性 (FP) 和融合阴性 (FN) ，前者的特征是 PAX-FOXO1 之间存在平衡易位，这与较差的治疗结果相关。
与尤文肉瘤相似，FP-RMS 中的 PAX-FOXO1 易位被认为与肿瘤驱动和肿瘤存活相关，而且这些肿瘤几乎没有额外的体细胞突变。FN-RMS 经常伴随着细胞周期进展和存活相关基因的突变和拷贝数变异，例如 NF1、FGFR4、CDKN2A、PI3KCA 和 RAS 蛋白家族。为这种遗传异质性恶性肿瘤开发新疗法具有很大挑战，MATCH 研究 (NCT03155620) 和 INFORM研究正在以不依赖于组织学分类的方法评估靶向治疗对这些分子变异的影响。
4. 中枢神经系统肿瘤
中枢神经系统肿瘤（CNS）是儿童最常见的恶性实体瘤，包括髓母细胞瘤、室管膜瘤和高级别胶质瘤，其中最常见的良性肿瘤是低级别胶质瘤 (LGG)中的毛细胞星形细胞瘤。近期儿童 CNS 肿瘤方面取得的重要进展是利用复杂的分子特征对肿瘤进行分型。
髓母细胞瘤（MB）是发病于后颅窝的胚胎性CNS，是最常见CNS恶性肿瘤。目前MB儿童的治疗包括手术切除、颅脊髓轴放射治疗和包括铂类药物在内的多药化疗。分子亚组的引入具有预后和预测价值，还可以指导标准治疗方案和新的治疗方法。目前确定了 4 个主要分子亚组：（1）Wingless通路 (WNT)；（2）sonic hedgehog 通路 (SHH)；（3）第 3 组；（4）第 4组。WNT 髓母细胞瘤传统治疗具有长期毒副作用，目前正在探索该亚组的维持治愈率且降低毒性的降级治疗方案。SHH 亚组允许使用vismodegib 对老年患者进行靶向治疗试验，它是SHH 通路中一种平滑受体的竞争性抑制剂。第 3 组和第 4 组具有更高的遗传异质性。分子谱、转录组学和 DNA 甲基化谱可以辅助疾病风险分层，但并未应用于靶向治疗。
LGG占儿童CNS 肿瘤的近三分之一。LGG儿童的 OS 非常好，完全切除通常可以长期治愈。先前的疗法包括局部放射疗法和常规化学疗法，这两种疗法都可能带来长期毒副作用。儿童 LGG 全基因组测序已确定该病的发病基础是Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的异常，这可以作为潜在的分子治疗靶点（图 4）。使用 MEK 抑制剂 selumetinib 和曲美替尼治疗复发性 LGG 患者有一定的疗效，并且在有肿瘤细胞Ras-Raf- -MEK-ERK通路突变的患者中的应答率最高。
图4. 儿童胶质瘤的靶向疗法
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