近年来，随着慢性乙型肝炎（CHB）在诊断、治疗、实验室检测等方面均取得了较大进展，CHB抗病毒治疗理念和临床诊疗规范一直在不断地更新；另一方面，随着强效、低耐药的核苷（酸）类似物（NA）药物的普及，加之药品价格的逐步调低，进一步扩大CHB治疗适应证已成为必选之项。为此，我国2019年新版《慢性乙型肝炎防治指南》明显扩大了抗病毒治疗的适应证[1-2]，建议只要患者HBV DNA检测阳性，ALT持续或反复异常，排除其他原因导致的ALT升高，就应该启动抗病毒治疗；并且主张对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治疗应该更加积极。 此后2年，针对如何落实“扩大CHB治疗适应证”这一问题，我国肝病领域专家根据相关研究进展和临床诊治实际需求，相继发布了《丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续正常的CHB诊疗专家共识》[3]和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》（简称《专家意见》）[4]。《专家意见》中明确推荐[4]，对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、年龄>30岁、无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。 肝纤维化进展在ALT正常的 未治疗CHB患者中不容忽视 众所周知，ALT是反映肝脏炎症的指标之一，然而最近一项回顾性研究表明，在ALT正常的情况下，未治疗的CHB患者仍存在肝纤维化进展（图1）[5]。该研究纳入300例未经治疗且ALT持续正常或轻度升高（1-2×ULN）的CHB患者，旨在分析ALT不同水平与患者肝组织学改变的深层联系。研究结果显示，ALT正常的HBeAg阴性CHB患者中有49.0%发生显著肝纤维化（≥S2），这提示，在关注ALT异常的同时，对于ALT正常的CHB患者，有必要评估其肝脏纤维化和组织学进展。
图1 不同ALT水平患者显著肝纤维化（≥S2）的比例[5]
（图引自参考文献）
临床常用的肝纤维化评估方法的局限性
由此可见，肝纤维化评估是CHB治疗前评估的重要一环，然而临床常用的肝纤维化评估方法仍具有一定的局限。
病理学检查：目前，肝纤维化诊断以肝活组织病理学检查（肝活检）结果为金标准，然而由于其侵入性、并发症风险高、一致性差，且患者接受程度差、费用高等特点，临床应用在很大程度上受到了限制[7,11]。
迄今为止，为探索验证肝穿刺的有效替代方案，大量的肝纤维化无创诊断研究正在开展当中，但各种方案总体临床实用性仍不能令人满意，进一步探索新的血清标志物仍十分必要。
影像学检查：肝硬度检测（Fibroscan）用于区分肝硬化或者轻微肝纤维化相对可靠，但对处在肝硬化和轻微肝纤维化之间的纤维化阶段不能明确分期，并且受患者转氨酶水平、胆红素、腹水、肥胖，以及操作人员经验不同等因素影响[7,11]。
血清学检查：属于非侵入性诊断，可同时检测多个指标，综合判断得出结论，但其并不能将肝纤维化准确分期，且诊断的特异性、灵敏度有待提高[7,11]。
壳酶蛋白为肝纤维化无创评估
助力识别更多需要治疗的CHB患者
肝纤维化是各类肝损伤的共同慢性化病理学标志，肝内炎症活动造成肝细胞持续的损伤与修复，肝组织结构反复的破坏与重建，最终导致肝内结构改变，形成肝硬化（图2）。近年来，多项数据显示，壳酶蛋白（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）在组织重塑中扮演重要角色。
图2 肝纤维化机制总结图
CHI3L1是肝脏“特异和富集”表达的基因，来自与肝纤维化形成密切相关的枯否细胞、星状细胞活化后的表达；表达的CHI3L1可进一步活化星状细胞、枯否细胞，形成正向反馈环，同时激活促炎因子信号，推动肝纤维化发展[17-18]。
多项研究显示[6-9]，血清CHI3L1水平和肝活检发现的肝纤维化程度高度相关。一项研究纳入685例未经治疗的CHB患者，其中460例患者ALT水平低于正常范围上限（ULN，40 U/L）的两倍，研究将所有ALT<2ULN的患者分为试验组和验证组，旨在评估CHI3L1作为肝纤维化诊断标志的可行性[8]。数据显示，在ALT正常或轻度升高（<2ULN ）的CHB患者中，CHI3L1模型可识别肝纤维化，且CHI3L1在评估肝纤维化方面优于其他无创方法（包括LSM），AUC为0.97(表1)。美国哈佛大学研究团队针对87例初始感染后6个月内未能清除病毒的急性HCV感染患者的10年跟踪数据显示[10]，血清壳酶蛋白水平和肝中壳酶蛋白的RNA水平成正比；肝纤维化的年进展和壳酶蛋白水平呈正相关（r=0.892, P<0.001）。
表1 无创肝纤维化评估方法数据对比
目前，血清CHI3L1检测已进入临床实践，并获得权威专家共识推荐[3]。当CHI3L1界值为>78.48 ng/mL时，诊断晚期纤维化的敏感性和特异性高，分别为91.8%和91.7%；与其他血清学标志物相比，CHI3L1作为一种肝脏富集基因，有助于评估乙肝肝纤维化分期以及晚期肝纤维化的诊断（图3）[7]。总之，在现有纤维化评估条件下，如何联合方法实现高效能诊断是必选之路。CHI3L1检测或可帮助在ALT正常的HBV感染者中识别出更多肝纤维化进展风险人群，可与目前临床常用的评估方法如瞬时弹性成像联用，助力识别出更多需要治疗的CHB患者。
图3 血清壳酶蛋白检测结果临床建议
（适用于未经治疗人群）
慢性乙型肝炎初治患者抗病毒治疗选择
关于CHB治疗药物选择基本已达成共识，即首选强效低耐药核苷（酸）类似物，包括恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）或聚乙二醇干扰素治疗慢性HBV感染。经治或正在应用非一线药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险[2,4]。
两项随机、双盲、活性对照、3期临床研究(108&110研究)中国队列，旨在评估TAF或TDF长期治疗CHB患者的有效性与安全性。5年数据显示[12]，TAF治疗CHB患者维持高病毒学抑制率（93.4%）及ALT复常率（86.6%），且患者骨肾功能维持稳定，TAF治疗5年后CHB患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度有所改善（图4）。此外，全球队列数据显示，TAF治疗5年未发现基因型耐药[13-16]；大量真实世界研究也进一步证实了TAF的疗效及安全性[19-21]。
图4 中国队列5年数据：
TAF治疗CHB患者的骨肾功能维持稳定
小 结
中国CHB患者诊断率、治疗率低，为实现WHO 2030乙肝消除目标，当务之急是扩大治疗，对于ALT正常CHB患者的肝纤维化检测可帮助识别更多需要治疗的患者。壳酶蛋白对推动肝纤维化形成有重要作用，当壳酶蛋白水平>79 ng/mL时，提示有中重度肝纤维化进展。在治疗方面，大量真实世界研究也进一步证实了TAF的疗效及安全性。相信在有效、安全治疗药物的加持下，将会让越来越多的CHB患者获得有效治疗，助力早日实现消除病毒性肝炎。
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