近日，《Cell Death & disease》（JCR Q1，IF9.685）正式在线刊登了国家儿童医学中心，复旦大学附属儿科医院肾脏科徐虹教授团队-吕倩影博士为第一作者的研究论文“Anti-ANGPTL3-FLD monoclonal antibody treatment ameliorates podocyte lesions through attenuating mitochondrial damage”。该研究率先将自主研发的抗血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)单克隆抗体用于足细胞病动物模型的治疗，并取得了显著疗效，为蛋白尿性肾脏疾病的治疗提供了新的思路。
足细胞损伤是导致蛋白尿产生的关键环节，而蛋白尿是加重肾脏损伤的重要原因以及慢性肾脏病（CKD）进展至终末期肾脏病（ESKD，尿毒症）的独立危险因素，有效改善足细胞损伤控制蛋白尿是延缓CKD进展、提高患者生存质量、改善远期预后的重要措施。目前临床上治疗蛋白尿主要使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）、糖皮质激素、免疫抑制剂等，部分患儿对治疗反应欠佳且药物副作用较大。探究足细胞损伤和蛋白尿产生的新机制，研发新的靶向治疗药物是肾脏病研究中的焦点问题。
ANGPTL3是一种分泌性的糖蛋白，课题组一系列的体内外研究发现，ANGPTL3与足细胞损伤密切相关，是导致足细胞损伤的重要分子。研究证实ANGPTL3的C端即FLD段是其介导足细胞损伤的关键结构域。
基于此，课题组制备了抗ANGPTL3-FLD的单克隆抗体并将其应用于足细胞损伤的体内（阿霉素肾病小鼠模型）和体外（嘌呤霉素致足细胞损伤模型）中。结果显示，在抗ANGPTL3-FLD单克隆抗体治疗4周和8周时，尿蛋白水平与肾病模型组相比，平均下降22.7%~36.53%，同时小鼠的高脂血症、肾功能异常、肾脏病理也得到不同程度的改善。体内、体外进一步研究揭示了抗ANGPTL3-FLD单克隆抗体能够通过减轻足细胞内线粒体损伤，减少足细胞凋亡进而发挥肾脏保护作用。
该研究是首次将抗ANGPTL3单克隆抗体应用于足细胞损伤-蛋白尿的治疗中，本研究结果提示靶向ANGPTL3可能成为治疗足细胞损伤-蛋白尿的新选择。
同期徐虹教授团队的马艳立博士后和马倩倩博士后还开展了ANGPTL3与急性肾损伤、糖尿病肾病等的研究，相关成果今年分别发表在International Immunopharmacology（2022），Bioengineered（2022）。徐虹教授团队还与复旦大学药学院鞠佃文教授团队合作，联合开发了抗ANGPTL3单克隆抗体-IL22双功能融合蛋白。该双功能融合蛋白创新性的靶向肾脏病进展中的两大危险因素-蛋白尿和纤维化，能够发挥多维度、多时空的药理效应，有效阻断CKD向ESKD进展，研究成果有望于近期发表于Frontiers in immunology 杂志（JCR Q1，IF8.786）。
复旦大学附属儿科医院徐虹教授团队长期致力于儿童肾脏病精准诊治，重视疾病的早期筛查与健康教育，“创新性的遗传性肾脏病精准诊治与研究体系的建立和推广”获2021年度上海医学科技奖一等奖。徐虹教授团队通过20余年对ANGPTL3坚持不懈的研究，从体外研究到体内试验，从分子机制到靶向治疗，针对慢性肾脏病发生发展的新靶点创新性地研制新型单克隆抗体，靶向治疗足细胞损伤，有望未来广泛应用于临床。近期课题组针对肾脏疾病靶向治疗的相关研究，先后获批粤港澳大湾区精准医学研究院合作研究项目（重点项目，2021，负责人：徐虹），国家自然科学基金面上项目（2022，负责人：徐虹），上海申康医院发展中心研究型医师创新转化能力培训项目（2022，负责人：沈茜）。期待更多的研究者加入创新探索的队伍，期待为中国慢性肾脏病儿童带来福音，也期待在国际上发出中国儿肾的更强音。
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