如果提名现代医学最难攻克的疾病的话，奇点糕相信阿尔茨海默病（AD）一定“榜上有名”，多年来不知道多少新药在此折戟，从发现靶点到开发新药，再到临床试验和上市，需要很长很长的时间，但不断攀升的患病人数又凸显了有效预防和治疗药物的需求的紧迫性。
怎么办呢？随着技术的发展，一部分科学家近年来开始转换思路，把目光转回到了已经上市的“老药”上。
今天，《自然·衰老》杂志就刊登了一篇研究[1]，来自克利夫兰诊所基因组医学研究所的Feixiong Cheng博士的团队筛选并验证了上千种经FDA批准上市的药物，认为西地那非可作为AD的潜在候选药物，通过分析包含700多万患者的数据，他们发现，西地那非与AD风险下降69%显著相关！
论文首页截图
Cheng博士提出，现有的研究表明，AD的两种病理蛋白，β淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相互作用对AD的影响比它们各自本身对AD的影响要更大，因此，针对它们的“交叉点”的药物应该具有最大的成功潜力[2]。
基于这样的发现，他们开始了自己的研究。研究人员首先建立了一个数据集，包含三个模块，分别是经试验验证过的AD相关基因、在7种β淀粉样蛋白或tau蛋白转基因AD模式小鼠转录组中发现的差异化表达的基因，以及3种AD模式小鼠蛋白质组中发现的差异化表达的蛋白。
他们将这些模块映射到人类蛋白质相互作用组的模型上，再将1608种已经被FDA批准上市的药物的信息导入，量化计算了这些药物的药物-靶点相互作用，给它们打分，挑选出前100名。
在这些药物中，排除了营养保健类药物、金属药物和放射性治疗诊断剂后，还剩66种，其中属于心血管系统药物的最多，有14种，其次是神经系统药物（11种）和抗肿瘤及免疫调节药物（9种）。
以往的研究也发现过，一些心血管疾病药物可能降低AD的发病率[3]，目前在这14种心血管系统药物中，已经有9种在进行AD的临床前研究或临床试验了。
说回这次的新研究，研究人员系统检索了筛选出的66种药物在血脑屏障和抗AD方面的研究证据，其中21种有临床前和临床证据（包含已获得FDA批准用于AD的药物，如多奈哌齐）。
数据集模块和筛选出的药物
通过再次使用模块验证和对已知的研究证据的审查，以及穿透血脑屏障能力的预测，最终的候选人只剩下了丹曲林、去铁胺和西地那非，但前两者都是不太常使用的药物，没有足够的患者数据来进行基于人群的验证研究。
因此，研究人员选择了西地那非作为最终的候选者。他们利用美国商业保险和医疗保险优势计划覆盖的723万人的医疗数据验证了西地那非与AD的关系。
为了尽可能减少混杂因素的影响，他们一共进行了3项观察性研究：西地那非使用者 vs. 非西地那非使用者；西地那非使用者 vs. 对照药物使用者（地尔硫卓或格列美脲，没有AD相关临床前和临床证据）；西地那非使用者 vs. 对照药物使用者（氯沙坦或二甲双胍，处于治疗AD的临床试验中）。由此，以西地那非使用者为中心，就产生了5组匹配的对照组（非西地那非使用者+4组对照药物使用者）。
经过6年的随访，与非西地那非使用者相比，西地那非与AD风险降低69%（95% CI：0.25-0.39，P＜1x10-8）显著相关。与地尔硫卓、氯沙坦、格列美脲和二甲双胍相比，西地那非与AD风险降低65%、55%、64%和63%相关。
西地那非使用者（绿）和非使用者（a）、地尔硫卓（b）、氯沙坦（c）、格列美脲（d）和二甲双胍（e）相比，未患AD的比例随时间的变化
在排除了冠状动脉疾病、高血压和2型糖尿病患者后，西地那非仍然与AD风险降低显著相关。这表明，队列中没有这些AD风险因素的人仍然能够从西地那非中获益。另外，研究人员还排除了轻度认知障碍（MCI）患者，也同样验证了西地那非与AD风险降低的相关性。
排除冠状动脉疾病、高血压和2型糖尿病患者后，西地那非与AD风险下降的关系
除了基础疾病外，按照性别和年龄分组，西地那非与AD风险降低的相关性也仍然没有“翻车”。虽然分析结果显示，与女性相比，男性西地那非使用者的AD风险下降更为显著，但大多数男性是为了治疗勃起功能障碍（ED），女性则是为了治疗肺动脉高压，而治疗ED所使用的剂量相比肺动脉高压要高很多，这可能造成了风险下降的差异。
最后，他们还利用AD患者来源的诱导性多能干细胞（iPSC）分化出了一些前脑神经元，并用西地那非进行处理。与对照组相比，西地那非组的神经突增长变强，磷酸化的tau 181积累明显减少。
总的来说，这项研究表明，西地那非与AD风险显著降低有关。Cheng博士透露，他们正在计划一项机制研究和一项2期临床试验，以进一步阐明西地那非与AD风险降低的因果关系，以及真正的临床益处[2]。
最后要老生常谈一下，新的发现固然令人激动，但是大家不要自己乱吃药哦~我们还是期待研究人员们后续更多的研究。
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/s43587-021-00138-z
[2] https://newsroom.clevelandclinic.org/2021/12/06/cleveland-clinic-research-identifies-sildenafil-as-candidate-drug-for-alzheimers-disease/
[3] Claassen J A H R. New cardiovascular targets to prevent late onset Alzheimer disease[J]. European journal of pharmacology, 2015, 763: 131-134.
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