短期记忆转化为长期记忆，需要靠人脑内部发生的一些改变，来保护记忆免受竞争性刺激的干扰或伤病的破坏。这种依赖于时间的过程叫做巩固，在此过程中，各种经历会被永久性地记录在我们的记忆中。
细胞与分子水平的记忆巩固，一般发生在学习过程的最初几分钟或几个小时内，会导致一些神经元或多组神经元发生改变。随后，系统水平的巩固将会发生，这一过程包含对个体记忆处理进行操控的脑网络重组，持续时间更为漫长，可达几天乃至几年。
陈述性记忆（对一般事实和特殊事件的回忆）的巩固，依赖于人脑中的海马和其他一些内侧颞叶结构。
在细胞水平上，记忆表现为神经元结构和功能方面的改变。例如，一些新的突触（神经元之间的连接纽带，神经元通过它们进行信息交换）可能会形成，以便新的神经元网络进行沟通联系。或者，现有突触也会得到强化，以加强神经元间的交流。
突触的改变要想得到巩固，人脑中的海马就需要合成一些新的核糖核酸（RNA）和蛋白质，以便将突触传递中的暂时性改变转化为突触结构的永久性改变。
随着时间的推移，支配一切的人脑系统也会发生改变。首先，海马与分布在新皮质（人脑的最外层）中的感觉加工区协同工作，形成新的记忆。在新皮质范围内，构成某一生活事件的各个方面的表征，根据其内容分布在多个人脑区域。例如，视觉信息由人脑后部枕叶中的初级视觉皮层加工处理，而听觉信息则由人脑两侧颞叶中的初级听觉皮层加工处理。
一旦某种记忆形成，海马会迅速将这些分散的信息组合成一种单一记忆，从而对感觉加工区的各个表征起着索引作用。随着时间的推移，细胞和分子水平的改变强化了这些新皮层区之间的直接联系，记忆也就不再依赖于海马。因此，当海马因损伤或神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）而不能形成新的陈述性记忆时，也不会对已巩固的事实和事件产生损害。
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