研究设计的例证，以确定和验证TCF4作为精神分裂症的关键基因。
利用计算工具研究大量脑组织中的基因转录网络，一个科学团队已经确定了一种基因，它可以在人类大脑早期发育过程中充当精神分裂症的主要调节因子。该研究结果可为未来治疗高度复杂的神经精神疾病奠定基础。
“由于数百甚至数千种基因可能导致精神分裂症的风险，因此了解哪些是最重要的基因，协调疾病中的核心网络至关重要，”研究负责人Kai Wang博士说。费城儿童医院（CHOP）的病理学和检验医学系以及Raymond G. Perelman细胞和分子治疗中心（CCMT）。“精确定位主监管机构可能有助于指导我们在未来实现新治疗的优先目标。”
Wang与Jubao Duan，博士，Charles R. Walgreen研究主席以及北岸大学健康系统（NorthShore）精神病遗传中心和芝加哥大学伊利诺伊州埃文斯顿分校的副教授共同领导了这项研究。第一作者是CHOP的CCMT的Abolfazi Doostparast Torshizi博士。
虽然精神分裂症影响大约100个成年人中的1个，并且高度可遗传，但神经精神疾病的遗传结构非常复杂，存在许多未解决的问题。Wang及其同事将当前的知识状况与癌症研究的最新进展进行了对比。肿瘤学研究人员已经确定了许多基因途径和网络，这些途径和网络在受到干扰时会导致特定类型的癌症。这些知识在诊断癌症类型的子集方面具有很好的区别，并且已经导致基于患者基因谱的个体化治疗。
神经精神疾病的潜在基因组生物学可能更具挑战性。在最极端的情况下，研究人员最近提出了一种“全基因”模型，其中疾病相关细胞类型中几乎所有基因都会导致特定的神经精神疾病，但Wang指出，“并非所有基因都具有相同的重量 - 问题是确定哪些比其他更重要。“
因此，研究小组使用计算系统生物学方法来辨别精神分裂症中与疾病相关的核心途径，并在该途径中发现影响数百个下游基因的主调节因子。
Wang及其同事分析了来自精神分裂症患者和对照受试者的两个独立的生物样本数据集。一个数据集CommonMind Consortium（CMC）是一个公私合作伙伴关系，拥有精心策划的大脑收藏。另一个是来自嗅上皮细胞（CNON）的原代培养神经细胞的集合，由南加州大学和纽约州立大学下州分校的研究合着者生成。CMC数据集包含成人死后脑组织，而用于验证CMC研究结果的CNON数据集代表含有来自鼻活组织检查的神经元细胞的细胞培养物。应用哥伦比亚大学开发的算法重建基因转录网络，研究小组确定了基因TCF4 作为精神分裂症的主要监管者。
Wang 表示，之前的全基因组关联研究（GWAS）表明TCF4是精神分裂症风险的基因，但对该基因的功能影响知之甚少。研究小组通过敲除或减少基因在NorthShore的Duan实验室中诱导的多能干细胞衍生的神经祖细胞和谷氨酸能神经元中的表达来研究这些影响。
对三种不同细胞系的观察表明，当被击倒时，预测的TCF4调节网络富集了显示转录组学变化的基因，以及参与神经元活动的基因，具有全基因组意义的精神分裂症风险基因和精神分裂症相关的de novo突变。虽然TCF4失调的一些细胞效应先前已在小鼠中显示，但Duan指出，扰乱人类干细胞模型中TCF4基因网络的结果可能与神经精神疾病的神经发育方面更相关。
研究人员说，目前的这项研究为进一步研究奠定了基础。王说，一个方向是使用扩展的数据集来探索除TCF4之外的其他主要监管机构是否可能在精神分裂症中发挥作用。如果是这样的话，最终有可能将患有精神分裂症的患者分类为对特定治疗更敏感的亚组，如在许多癌症中发生的那样，以帮助在精神疾病中实施精确医学。其他方法，Doostparast，可能涉及在单细胞水平上追求功能基因组学，以评估受基因表达失调影响最大的细胞类型。
该研究代表了计算方法和基于干细胞的实验模型相结合以解开精神疾病中复杂基因网络的首批成功案例之一。Wang注意到该研究的局限性。经验验证集中于神经祖细胞和谷氨酸能神经元，但未来可能会研究其他细胞类型，如中间神经元和小胶质细胞，这些细胞也与精神分裂症的发展有关。#清风计划# #健康真探社#
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