科学家们发现了一种细菌酶可能成为抗生素的新靶点

麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard University)化学家发现了一种不寻常的细菌酶的结构，这种酶能分解胶原蛋白中的一种氨基酸，胶原蛋白是人体中最丰富的蛋白质。

这种酶被称为羟基-L-脯氨酸脱水酶(HypD)，已在数百种生活在人体肠道中的细菌中发现，其中包括艰难梭菌。该酶进行了一种新的化学反应，分解羟基-L-脯氨酸，该分子赋予胶原坚韧的三螺旋结构。

现在研究人员已经知道了这种酶的结构，他们可以尝试开发抑制这种酶的药物。这种药在治疗方面可能是有用的。艰难梭菌感染，对许多现有的抗生素都有抗药性。

“这是非常令人兴奋的，因为这种酶不存在于人类，所以它可能是一个潜在的目标，”凯瑟琳Drennan说，麻省理工学院的化学和生物学教授，霍华德休斯医学研究所的研究员。“如果你能抑制这种酶，那可能是一种独特的抗生素。”

德伦南和哈佛大学化学和化学生物学教授艾米莉·巴尔斯库斯是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的杂志上。电子生活。麻省理工学院研究生林赛·巴克曼和前哈佛研究生黄玉兰是这项研究的主要作者。

困难的反应

HypD酶是一个称为糖苷自由基酶的蛋白质家族的一部分。这些酶以一种不寻常的方式工作，通过将甘氨酸分子，最简单的氨基酸，转化为自由基--一种有一个未配对电子的分子。因为自由基是非常不稳定和反应的，它们可以被用作辅助因子，它们是帮助推动化学反应的分子，否则很难进行。

这些酶在没有大量氧气的环境中工作得最好，比如人类的肠道。人类微生物组项目对人类肠道中发现的数千种细菌基因进行了测序，产生了几种不同类型的甘氨酸自由基酶，包括HypD。

在之前的一项研究中，Balskus和麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)的研究人员发现，HypD可以将羟基-L-脯氨酸分解成脯氨酸的前体，而脯氨酸是必需的氨基酸之一，通过去除作为水分子的羟基修饰。这些细菌最终可以利用脯氨酸产生ATP，一种细胞用来储存能量的分子，通过一种叫做氨基酸发酵的过程。

Hypd已经在大约360种生活在人类肠道中的细菌中被发现，在这项研究中，drennan和她的同事们用x射线结晶学分析了hypd的结构。艰难梭菌。2011年，这种细菌在美国造成了大约50万例感染和29，000例死亡。

研究人员能够确定该蛋白质的哪个区域构成了酶的“活性位点”，也就是反应发生的地方。一旦羟基-L-脯氨酸与活性位点结合，附近的甘氨酸分子就形成了一个甘氨酸自由基，它可以将该自由基传递到羟基-L-脯氨酸上，从而消除羟基基团。

除去羟基通常是一种困难的反应，需要大量的能量输入。

巴克曼说：“通过将自由基转化为羟基-L-脯氨酸，它降低了能量屏障，并允许这种反应迅速发生。”“没有其他已知的酶可以进行这种化学作用。”

新药靶标

看来一旦细菌进行了这种反应，它们就会将脯氨酸转移到它们自己的代谢途径中，以帮助它们生长。因此，阻断这种酶可以减缓细菌的生长。这可能是控制艰难梭菌它通常存在于人的肠道中，但如果数量过大，就会导致疾病。这种情况有时发生在抗生素治疗后，这种抗生素会消灭其他物种，并允许艰难梭菌扩散。

'艰难梭菌Drennan说：“所以，我们的想法是，通过瞄准这种酶，你可以限制这种酶的来源。艰难梭菌而不一定要杀了它。“

研究人员现在希望开始设计能够抑制HypD的药物候选物，方法是针对蛋白质结构中的元素，这些元素似乎是实现HypD功能中最重要的部分。