黏膜免疫系统的组成及疫苗应用
黏膜免疫是近几年来人们研究的热点内容，黏膜是与抗原接触的第一个部位，黏膜局部免疫和全身系统免疫对于防御病原体进入机体至关重要。随着分子生物学、细胞生物学和遗传学的渗透，现代免疫学深入到分子和基因水平。
黏膜免疫系统的组成
自20世纪50年代黏膜免疫概念产生以来，黏膜免疫系统（MIS）就一直被国内外学者所关注。动物机体内存在强大的黏膜免疫系统，约占机体淋巴组织的50%以上。黏膜免疫系统（MIS）独立存在于全身免疫系统之外，是抵抗病原微生物从黏膜入侵机体的主要屏障，也是机体免疫系统的重要组成部分之一。黏膜免疫系统主要由一些黏膜相关的淋巴组织，包括支气管相关淋巴组织、肠道相关淋巴组织和眼结膜相关淋巴组织以及微褶细胞（M细胞）组成，这些上皮淋巴组织结构统称为黏膜相关淋巴组织。猪体的口腔、鼻腔、呼吸道、消化道以及泌尿生殖道的表面被黏膜组织所覆盖，其表面积达400m2，这些黏膜上存在着大量的免疫细胞，如淋巴细胞和巨噬细胞。
黏膜免疫的机理
绝大多数的病毒感染是通过黏膜途径，病毒感染的细胞和上皮细胞的黏膜面接触后发生的病毒穿胞运输是病毒侵入黏膜的重要方式之一。病毒通过穿胞方式穿过黏膜屏障，然后经由黏膜下的树突状细胞将病毒散布到相应的靶细胞。体外研究表明，黏膜免疫诱导体液免疫应答效应的主要过程是产生分泌型免疫球蛋白A（sIgA），sIgA主要存在于唾液、乳液、胃肠液、呼吸道分泌液等是黏膜部位抵抗病原微生物和有害物质的第一道防线。sIgA主要通过阻抑黏附、免疫排除、溶解细菌、中和病毒等机制来行使其多种生物功能。sIgA除了为黏膜表面提供一个免疫屏障防止微生物的黏附外，还具有抗炎症和调理作用。
机体免疫细胞中绝大部分是黏膜免疫细胞，目前已知有多种细胞参与黏膜免疫，第一，上皮内淋巴细胞，主要功能是对病原体入侵及上皮细胞变性作出快速反应。根据对小鼠的研究，推测上皮内淋巴细胞具有特异的免疫效应功能，包括细胞杀伤性活性、分泌干扰素，使上皮细胞的主要相容复合体MHC-II类抗原表达增加；第二，固有层是黏膜免疫应答的主要效应场所，黏膜固有层细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和辅助细胞（如巨噬细胞、树突状细胞），其他免疫细胞有粒细胞和肥大细胞等。固有层的主要功能为分泌多种细胞因子，诱发局部及全身抗体应答，中和抗原物质，清除外来抗原；第三，微褶细胞（M细胞）广泛分布于胃肠道、口咽部、上下呼吸道、唾液腺管及生殖泌尿道中，具有黏附、转运大分子、颗粒和微生物的能力。经M细胞黏附的抗原通常能够引发分泌型IgA参加免疫应答，因此M细胞黏附抗原被看作是启动粘黏膜免疫的关键步骤；第四，肠上皮细胞位于黏膜上皮层内，其刷状缘表面分布着致密的碱性磷酸酶，与sIgA和杯状上皮细胞分泌的黏液组成重要的第一道黏膜屏障，肠上皮细胞还可产生大量调节性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-7、IL-8等。除特异性黏膜免疫应答外，非特异黏膜免疫是动物在长期进化过程中逐渐建立起来的一系列防御功能，主要由正常菌群、黏膜分泌物、肠上皮脱屑的物理作用、上皮组织的完整性、肠道的液体动力系统等构成。
黏膜免疫的功能
黏膜免疫系统的主要功能是为机体提供黏膜表面的防御作用。它包括非免疫保护和免疫保护两个方面。宿主黏膜表面良好防御功能的保持有赖于非免疫保护作用和免疫应答反应两者的健全和完整。非免疫保护包括：1）常驻正常菌群抑制潜在病菌的生长；2）消化道蠕动和气管、支气管纤毛上皮细胞的纤毛定向摆动作以减少潜在病菌与上皮细胞的作用；3）胃酸、胃胆盐的微环境不利于病菌生长；4）黏膜上皮细胞分泌的糖蛋白构成细胞膜的外被称糖萼或细胞衣，在上皮表面与病菌间形成屏障；5）溶菌酶、乳铁蛋白、乳过氧化物酶对某些病菌有抑杀作用。
黏膜免疫与疫苗
近年来疫苗投递系统成为研究传染病防御领域新技术的热点之一。尤其是细菌活载体疫苗因具有培养方便，外源基因容量大，刺激细胞免疫力强等优点具有巨大的应用潜力。细菌载体疫苗是新兴现代疫苗的重要发展方向，所谓细菌载体疫苗是将所需的编码病原菌特异性抗原的DNA片段插入减毒的病原菌或者共生菌中，提呈表达所编码的抗原，以期达到预防一种或多种疾病的目的。通过活菌载体递送疫苗抗原不仅可刺激肠道局部免疫应答，又可针对特异性抗原产生特异性免疫应答，使机体可以获得全面的保护力。以前的研究表明一些减毒细菌可作为疫苗抗原的载体，如沙门氏菌、弱毒李斯特菌等。国外学者以减毒沙门氏菌为载体在真核细胞中成功表达了lacZ基因、绿色荧光蛋白（GFP）基因、HIV-gp140基因、李斯特菌溶血素基因等。但沙门氏菌为载体传递DNA疫苗也存在潜在危险性。首先，减毒细菌可能存在毒力返强的危险；其次，质粒DNA可能会整合到宿主细胞基因组，从而引起调控细胞生长的基因紊乱、原癌基因和抑癌基因的表达失控、体细胞癌变、细胞转型等一系列问题。此外，减毒细菌对一些老弱病残个体可能有潜在致病性。因此，选择理想的疫苗抗原载体是建立生物学新技术的关键。理想的输送抗原的载体应该是能够在体内较长时间存在，本身对机体既安全又能产生持续免疫力的一些微生物。
黏膜途径免疫疫苗具有如下优点，第一，绝大多数的微生物经消化道、呼吸道和泌尿生殖道侵入机体而致病，而黏膜免疫可以在局部黏膜部位产生特异性的抗体反应，来阻止病原微生物侵入或将其杀灭；第二，研究显示在黏膜的某处受到抗原刺激的黏膜活性细胞，同时会在机体的其他黏膜效应部位产生相应的免疫反应。鼻黏膜接种进行黏膜免疫简便易行，疫苗经鼻黏膜部丰富毛细血管吸收后直接进入全身循环，可免受胃肠道酶的破坏和肝脏对疫苗的消除效应，有利于提高免疫效应。另外，鼻黏膜接种可极大地减少疫苗用量，也使疫苗不良反应的机率大大降低；第三，研究显示，黏膜免疫在产生局部免疫反应的同时，也能产生很高的血清抗体效价，甚至能诱导细胞毒T淋巴细胞活性；第四，与传统的注射免疫接种方法相比，黏膜免疫操作比较方便，免疫副作用小，安全性好。
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