文章来源：中国小儿急救医学, 2018,25(3) : 169-175
作者：许巍 刘春峰
危重儿童循环障碍的识别和治疗始终是儿童重症医学的重要内容。改善循环功能，稳定血流动力学是关键。不同的循环障碍类型，如低血容量性休克、心源性休克、分布性休克和梗阻性休克的血流动力学变化不尽相同。充足液体复苏后的低血压和器官低灌注，启用血管活性药物。选择血管活性药物的关键是明确治疗的目的。尽管休克的病理生理改变很复杂，了解休克的病理改变，血管活性药物的作用机制，目前研究的现状对临床比较正确地选择血管活性药物很有帮助。
1 维持正常循环的要素
血液在血管内流动，并且能将能量和氧气输送至末梢组织，提供细胞代谢需要，同时将代谢废物和二氧化碳带出组织，保证机体的正常生命活动。维持这种状态需要有力的心脏搏动和正常的心脏舒张能力、正常的血管收缩舒张能力、足够的血容量以及数量和功能正常的红细胞。任何一个因素的异常可导致组织灌注不足，细胞供氧下降或者停止，及时给予支持治疗或者解决其中的不利因素可以改善循环，减轻细胞损伤，从而维持生命存活或者减轻后遗症的发生。
心脏原因引起的心输出量下降导致的休克为心源性休克，儿童多数是心肌收缩能力下降或者严重的心律失常导致的心输出量(cardiac output，CO)下降；血管收缩能力紊乱，致使血管扩张，系统血管阻力(systematic vascular resistance，SVR)下降，为分布性休克主要特点，可见于脓毒性休克早期，过敏性、神经源性休克等；低血容量性休克是儿童最重要的休克类型，多见于腹泻、外伤出血等；各种原因导致血液回流受阻称为梗阻性休克。不同休克类型血流动力学不同。根据血流动力学变化为基础的治疗，是理解并活用休克治疗原则的基础(表1)。
2 血管活性药物的种类和作用
休克时心血管系统功能障碍不能维持正常的组织灌注。对休克的救治首要目的是根据休克病因和病理生理改变维持相对正常的血流动力学。通常我们为了维持正常的血流动力学会考虑：液体复苏、血管活性药物使用和正性肌力药物。鼓励液体复苏仍然是目前各种指南或者共识的基本出发点(心源性休克除外)[6,7,8]，并且已经得到较多的证据支持，然而血管活性药物的使用仍然存在很大的争议。休克时选择何种血管活性药物？何时选择使用？何种药物更有优势？目前并没有明确的答案。了解不同血管活性药物的作用机制，是合理选择血管活性药物的基础。
影响或者改善循环状态药物有儿茶酚胺类药物、其他正性肌力药物(包括磷酸二酯酶抑制剂)、加压素、钙离子、左西孟旦、奈西立肽以及洋地黄类药物。此处主要分析儿茶酚胺类药物在循环障碍中的使用。
临床上常用的儿茶酚胺类药物包括：多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、苯肾上腺素、多培沙明、非诺多泮等，前4种常用于各种休克的治疗。这些药物对心脏和血管的作用以及作用的强弱主要是根据药物对不同受体的激动和受体在不同血管壁的分布情况产生的。主要的儿茶酚胺类受体是α1、α2、β1、β2、多巴胺受体1(DA1)和DA2等。β肾上腺素能受体激动增加SVR和心率而增加CO，同时降低血管张力促进肝脾血流。α肾上腺素能受体激动可以收缩血管，增加脑部和冠状血管的灌注压力。DA1激动选择性增加肾脏和肠系膜血管扩张，而DA2激动可以引起交感神经末梢释放去甲肾上腺素，抑制催乳素和防止恶心。DA1和DA2同时激动可以减弱肠蠕动而诱发肠梗阻。
α受体主要分布于中小动脉，激动时血管收缩血压上升，增加心脏后负荷而减少血流量，压力反射性减缓心率，不过可以减少肾脏及外周的血供而增加脑部供血，其中α2受体主要分布在冠状动脉和肾动脉；β受体(β1、β2)的心血管分布主要在心肌细胞、心脏传导系统和动静脉肌层，兴奋时心率增快，心肌细胞收缩力增强，血管扩张；DA1、DA2主要是外周血管的突触前受体，兴奋可致血管扩张[9]。常用儿茶酚胺类药物生理功能和治疗剂量如表2所示。
3 基于血流动力学的循环障碍药物选择
我国成人ICU关于休克时血管活性药物应用的一项调查中，所有类型的成人休克去甲肾上腺素使用最多达70.8%，研究分析这主要是脓毒性休克指南传播中对去甲肾上腺素的推崇；低血容量性休克者多巴胺使用较多达73.4%，而心源性休克时多巴胺、多巴酚丁胺选择也比较多[10]。一项大规模的系统综述对数据比较完整的脓毒性休克患者血管活性药物使用的研究显示：纳入3 146例患者的数据，从病死率角度来看，未发现何种血管活性药物具有绝对优势；血管加压素对病死率的降低优于多巴胺；而多巴胺比去甲肾上腺素可能更容易引起药物相关的心律失常[11]。
选择血管活性药物的关键是需要明确治疗的具体目的。休克治疗的最终目的是恢复有效的组织灌注，使细胞代谢能力正常，也就是保持良好氧转运和平均动脉压(mean arterial blood pressure，MAP)。临床医生使用血管活性药物目的就是增加氧转运或者组织灌注压，选择合适的血管活性药物满足不同的目的十分重要。
3.1 低血容量性休克
低血容量性休克是休克中最常见的一种类型。由于全血的丢失、血浆量的减少或者自由水的丢失，引起血管内有效循环血容量急剧减少，最终导致血压的下降和微循环的障碍。儿童主要见于消化道疾病摄入不足或者丢失过多、创伤等原因失血过多、低蛋白液体再分布、代谢危象等[12]。以血容量减少所致的主要给予晶体或者胶体(白蛋白)复苏，失血为主的可以给予血液制品输注并积极控制出血和维持凝血功能；和成人不同，儿童低血容量性休克早期多数不表现为低血压，心脏储备功能相对不足，多数情况不需要血管活性药物使用[13]，这些药物有进一步加重器官灌注不足和缺氧的风险。临床通常仅对于足够液体复苏后仍存在低血压或者输液还未开始的严重低血压患者，才考虑应用血管活性药物与正性肌力药物。多巴胺和多巴酚丁胺作为首选，多巴胺用量为中等剂量[起始剂量5 μg /(kg·min)增量至10 μg/(kg·min)]，多巴酚丁胺评估心脏肌力不足时可以选用，剂量为中小剂量[起始剂量2.5 μg/(kg·min)增量至10 μg/(kg·min)][14,15]；十分顽固的低血容量性休克才会选择肾上腺素或者去甲肾上腺素。在失血性休克时，不论是液体复苏还是血管活性药物使用，在活动性出血仍存在时，仅建议将动脉压或者MAP维持在正常低值[16]。
3.2 心源性休克
儿童心源性休克常由于先天性心脏病、心肌炎、心律失常和心肌病等引起，病理生理过程复杂[17]。治疗基于优化氧转运和减少代谢需求的原则，前者可以通过增加体循环动脉氧含量和改善CO的决定因素：心率和节律、前负荷、后负荷以及收缩力。正压通气、体温控制和镇静等可能降低代谢水平。目前的药物治疗多数来自成人的研究成果，缺少儿童数据[18]。心源性休克时主要的问题是心脏收缩能力的降低所致，心肌主要分布着β1受体，激动时增加心肌收缩力并且较小程度增加心率。还要理解长时间暴露于β受体激动剂，心肌细胞的β受体对内源性和外源性的儿茶酚胺类药物的敏感性均下降；特别是慢性心功能不全时，患者体内去甲肾上腺素和肾上腺素缓慢升高，可能导致受体对外源性儿茶酚胺类药物耐受；儿茶酚胺通过酶代谢，半衰期很短(<5 min)，同时所有的儿茶酚胺类药物增加心肌耗氧而提高心肌变时效应和正性肌力作用[18]。小剂量多巴胺[<3～5 μg/(kg·min)]正性肌力作用轻微，不过剂量增加，正性肌力作用增加而耗氧量也增加；较高剂量[>10 μg/(kg·min)]α受体效应明显，动静脉血管收缩，心脏后负荷增加而体循环静脉回流也会增加，动态评估多巴胺对心脏前后负荷的影响而调整合适剂量[19]。合成的多巴酚丁胺作用于β1和β2受体，中等正性肌力作用和扩张血管作用，由于SVR降低，多巴酚丁胺增加每搏输出量[20]；同时，心率增快，那么CO也就增加了。和多巴胺比较，多巴酚丁胺降低了心脏的前后负荷。小剂量肾上腺素[<0.1 μg/(kg·min)]正性肌力作用显著，同时激动β2受体使得SVR下降；大剂量[>0.4～0.5 μg/(kg·min)]激动α1受体为主，减少静脉容积同时升高SVR，不利于心源性休克的主因治疗。去甲肾上腺素主要激动α1受体收缩动静脉，而SVR增高，一般不选择。异丙肾上腺素兴奋β1和β2受体可以产生正性肌力作用，同时降低SVR，以及提高心率而增加CO，由于严重慢速型心律失常特别是Ⅲ度房室传导阻滞导致儿童心源性休克选用，也是因为其对心脏传导影响明显，对于心肌病变为主的休克不常用。而苯肾上腺素也没有β受体激动作用，心源性休克中几乎不用[21]。
舒张性心功能障碍多数不引起休克，如法洛四联症或者限制性心肌病等，一般不使用儿茶酚胺类正性肌力药物，反而可能需要β受体阻滞剂[22]。肺动脉高压导致的右心功能异常可导致心源性休克，正性肌力药物和肺血管扩张剂增加右心输出量；另外通过升高体循环压力提高左心后负荷，增加左心收缩和舒张压力，增强了左心对右心搏血的协助[18]。
3.3 分布性休克
脓毒性休克是最常见的分布性休克[23]。理解分布性休克可以从过敏性休克开始，其特点是多种介质作用下外周血管改变，早期主要表现为血管扩张，SVR降低，这并不意味着心脏功能正常。细胞因子或者继发产生的介质使外周血管血液重新分配的同时也会抑制心肌功能，这在脓毒性休克和重症胰腺炎休克时更明显[24]。神经源性休克归为分布性休克，是指由于强烈的神经刺激，如创伤、剧烈疼痛等引起某些血管活性物质如缓激肽、5－羟色胺等释放增加，导致周围血管扩张，大量血液淤滞于扩张的血管中，有效循环血量突然减少而引起的休克。当血管运动中枢发生抑制或传出的缩血管纤维被阻断时，小血管张力丧失，血管扩张，外周阻力降低，大量血液聚集在血管床，回心血量减少，血压下降，出现休克。这种休克发生常极为迅速，具有很快逆转的倾向，大多数情况下不发生危及生命的、持续严重的组织灌注不足。治疗主要是液体复苏，曾认为苯肾上腺素单纯作用于α受体，常作为首选，不过反射性的心率缓慢备受争议；而去甲肾上腺素主要兴奋α受体，收缩血管，同时兴奋β受体防止了心率缓慢，近来使用更多了；肾上腺素仅在顽固性休克时使用，单纯神经源性休克极少用[25]。
我们通常将CO增加或正常而SVR明显降低的休克称为暖休克，不过在儿童脓毒性休克中仅有约20%的患者表现为暖休克，可能主要是心肌功能抑制明显以及心肌储备能力较弱的原因。典型的暖休克选择去甲肾上腺素[0.02～1.0 μg/(kg·min)，逐渐加量]；过敏性休克伴有喉头水肿、喉梗阻时可给予肾上腺素。以下主要介绍脓毒性休克时儿茶酚胺类药物的选用。
2017年美国重症医学会对儿童和新生儿脓毒性休克的血流动力学监测和治疗的指导中仍然提到，多巴胺和多巴酚丁胺仍然是儿童脓毒性休克首选的血管活性药物，并没有过多的强调多巴胺的不良反应或者其对病死率的影响[26]。对于脓毒症和脓毒性休克目前有4版指南[27,28,29,30]，指南中的抗休克原则已经在我国ICU广泛传播，目前儿童重症医生也较多地参考了成人指南[26]。一项对于144名儿童脓毒性休克的去甲肾上腺素研究发现，22%的低血压患儿首选了去甲肾上腺素，对低血压和低灌注的逆转很有效果，并且研究强调了外周静脉或者骨髓内给药均很安全[31]。然而，Ventura等[32]的双盲随机对照研究给了我们新的启示，这项研究评估了120名来自巴西儿童重症监护病房的脓毒性休克儿童液体抵抗性休克时多巴胺和肾上腺素的作用，给予40 ml/kg液体复苏后分别给予多巴胺[起始剂量5 μg/(kg·min)增加至10 μg/(kg·min)]和肾上腺素[起始剂量0.1 μg/(kg·min)增加至0.3 μg/(kg·min)]。评估发现肾上腺素组的患儿病死率7%远低于多巴胺组的14%，同时MAP和收缩压也更好。这一结果改变了我们的一贯认识。无独有偶，一项印度的关于60例液体抵抗性脓毒性休克儿童的随机双盲研究[33]，将患儿分为多巴胺组(31例)和肾上腺素组(29例)；逐渐增大多巴胺剂量[10、15、20 μg/(kg·min)]或者肾上腺素[0.1、0.2、0.3 μg/(kg·min)]，肾上腺素组治疗后3 d的序贯器官功能评估(Sequential Organ Function Assessment，SOFA)评分明显低于多巴胺组，并且无器官功能衰竭时间更长，不过两组的不良反应和病死率并无差异；提示选择肾上腺素对于器官保护有利。虽然两项重要研究的结论不尽相同，但对经验性选择多巴胺和肾上腺素提出了挑战。
以往通常首选多巴胺，近年越来越多的选择是合适浓度的去甲肾上腺素来维持MAP以满足组织灌注压(组织灌注压＝MAP－中心静脉压)和中心静脉血氧饱和度在70%左右。去甲肾上腺素主要作用于灌注，而多巴酚丁胺促进心脏功能。难治性休克对一线正性肌力药物反应不良时，美国临床共识[26]指出，冷休克(可能伴有低心排)应该选用肾上腺素，暖休克(可能伴有高心排和低SVR)应该选用去甲肾上腺素，脓毒性休克不同程度的伴有血管扩张，60%的患者可有左心功能不全[34,35]。目前认为儿童脓毒性休克时左心功能不全要比以往我们估计的严重，而应用去甲肾上腺素会加重左心功能不全。临床工作中，如果使用血管收缩药物同时建议加用正性肌力药物。实际上，脓毒性休克儿童左心功能不全通常与左心矛盾运动有关[36]。
多巴胺[5～10 μg/(kg·min)]、多巴酚丁胺或者肾上腺素[0.05～0.3 μg/(kg·min)]可以作为一线正性肌力药物。通过临床表现、床旁超声心动图评估CO下降时可选用多巴酚丁胺或者中等剂量多巴胺；SVR正常或者增高选用多巴酚丁胺，SVR下降可选用多巴胺[37]。而小于1岁的婴儿心脏储备太低，对多巴胺和多巴酚丁胺反应差[38]，需要选择肾上腺素[39]。肾上腺素在儿童中使用比成人广泛。有些专家认为儿童低动力型冷休克应该首选小剂量肾上腺素作为第一选择[32]。肾上腺素使用剂量也是从小剂量开始逐渐增加，如表2中所示，不过随着剂量增加，其收缩外周血管导致血液灌注障碍以及对内分泌应激反应的影响等不良作用就会显现出来。低剂量肾上腺素可以明显兴奋β2受体而使血液重新分布，内脏血流减少，皮肤和骨骼肌灌注增加，这时CO和血压可以好转；这也解释了肾上腺素可以一过性降低胃黏膜的pH值[40]，但是目前无数据支持肾上腺素的使用与儿童休克时胃肠道损伤相关。肾上腺素促进糖异生和肝糖原分解，抑制胰岛素作用，产生高血糖。另外，由于促进糖异生，增加了乳酸向肝脏中转运以提供产糖底物(Cori循环)。因此，这些患者的血乳酸可能增高，这时候判断是否高乳酸来自脏器灌注不足就比较困难。肾上腺素在心肺复苏以及复苏后休克中可以通过外周或者骨髓给药，一般休克状态建议中心静脉给药，而过敏性休克时可以皮下或者肌肉注射[32,41]。目前也没有证据证明外周使用肾上腺素比多巴胺更容易引起局部损伤。一旦发生儿茶酚胺类药物相关的外周损伤，建议酚妥拉明1～5 mg溶于5 ml生理盐水中外敷。和肾上腺素类似，去甲肾上腺素刺激心脏收缩血管，其缩血管作用通常比提高心脏收缩力和心率的作用更强。去甲肾上腺素常用于多巴胺无反应时，有些专家认为在脓毒性休克和SVR降低(暖休克)的患者中使用优于肾上腺素[14]或者在急诊科遇到低血压休克患者也可尝试使用去甲肾上腺素[42]。去甲肾上腺素是内源性的血管调节剂，强有力的兴奋α受体收缩血管，如表2所示，在提高血压的同时也使得内脏、肾脏和外周血管灌注减少，特别是在液体复苏不充分的时候[43]。成人大多数研究发现，去甲肾上腺素可以在不恶化心脏指数和脏器功能的情况下改善血压[44,45]。比较去甲肾上腺素和其他儿茶酚胺类药物的研究[10,11,31]正在越来越多的开展，并且它的优势也在逐渐的显现。2010年发表在新英格兰医学杂志(N Engl J Med)的一项关于1679名一线使用多巴胺或者去甲肾上腺素的多中心随机研究表明，两组28 d的病死率无显著差异；很有意思的是，在病因为心源性休克的患者组中，去甲肾上腺素组的病死率低于多巴胺组[45]。这一结果还不能在儿童中推广，我们尚缺乏儿童相关的研究，儿童心源性休克的基础原因又明显不同于成人，不过，这确实给我们儿科医生一个非常有挑战性的思路！多数情况下我们谈到的休克复苏是美国重症医学会认定的条件较好的医院，在呼吸机或者血液净化不能立即实现的地区，休克时大量的液体复苏仍需十分谨慎，一旦大量液体引起肺水肿可能会增加患者的病死率，而这种情况下，相对限制液体的同时，首选去甲肾上腺素以提高MAP促进灌注可能会更有利[46]。
血管活性药物用于临床表现多样的患者，始终没有统一的样本，对不同的患者，同样患者的不同病理时期，不同的医疗条件等需要有具体的分析和判断。不过，血管活性药物临床使用的剂量和种类也可能反映患者的疾病严重程度。
血管活性药物评分(vasoactive inotrope score，VIS)目的是对接受不同或者多种血管活性药物的患者血流动力学支持程度进行比较的标准量化方法。该评分对心脏手术儿童病死率有预测作用，具体计算为：Wernovsky IS＝多巴胺剂量[μg/(kg·min)]＋多巴酚丁胺剂量[μg/(kg·min)]＋100×肾上腺素剂量[μg/(kg·min)]；VIS＝IS＋10×米力农剂量[μg/(kg·min)]＋10 000×血管加压素剂量[μg/(kg·min)]＋100×去甲肾上腺素剂量[μg/(kg·min)]。Haque等[47]回顾性分析了71例儿童液体抵抗性脓毒性休克，发现VIS和病死率相关，VIS>20的所有儿童都死亡了。作者建议VIS可以作为资源缺乏地区脓毒性休克儿童预后判断的简要指标。
3.4 梗阻性休克
儿童少见。梗阻性休克是由于体循环或者肺循环大血管血流受阻引起的休克；儿童可见于气胸、心包填塞、重症哮喘、腹部高压等，成人也可见于肺栓塞、肥厚性心肌病和夹层动脉瘤。胸腔内或者心包腔内压力增高可导致静脉回流障碍(前负荷)、心脏搏血压力增高(后负荷)、心脏舒张障碍等一系列血流动力学改变。治疗主要针对病因解决梗阻，胸腔、心包腔减压，如果为肺血管或者体循环大血管堵塞导致，尽早溶栓、介入或者手术解决[48]。这一类型的休克血流动力学恶化迅速，临床有危及生命的低血压或者低灌注时也可以根据病因选择血管活性药物，气胸或者心包积液时可以选择多巴胺以及多巴酚丁胺；也可以选择单纯血管收缩剂(如苯肾上腺素)，此时可收缩肺血管，右心后负荷增加而降低CO[49]。
目前儿童休克早期识别和治疗仍然是儿童重症医学的重要课题，其中儿茶酚胺类血管活性药物是传统的焦点，虽然其他种类的正性肌力药物和血管张力药物也越来越多的走进医生的视线，但是关注儿茶酚胺类药物和灵活正确使用仍然是重要的课题。
参考文献（略）
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