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“人体旱灾”是如何发生的？临床治疗“难”在哪里？
从19世纪末SS最早被描述以来，它的认识历程已超过一个世纪。但其发病机制目前尚未完全明了[3]，就目前研究进展来看，SS可能的发病诱因主要有[4]：
遗传因素：SS患者具有家族聚集性并与相应的HLA抗原相关，如白人的HLA-B8、HLA-DR3、希腊人的HLA-DR5、犹太人的HLA-DR11，日本人的HLA-DRw5[1]；
环境因素：现有研究倾向于一些病毒感染与SS发病相关，如EB病毒、巨细胞病毒、丙型和乙型肝炎病毒（HCV和HBV）、柯萨奇病毒等；
神经-内分泌网络的调节异常：SS患者较健康人群分泌的促肾上腺皮质激素和皮质醇不足，下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节异常促使患者相关症状的发生；而且SS多发生于绝经期妇女，提示性激素可能参与SS的发生。
以上可能的诱发因素共同作用于免疫系统，造成免疫功能的紊乱。如引起B细胞和T细胞异常活化、分泌相关细胞因子如干扰素（IFN）-γ、B细胞活化因子（BAFF）、白介素（IL）-17等继续作用于免疫细胞，促进其生长、增殖和成熟，持续激活免疫反应[5]；而自身抗体如抗Ro/SSA、抗La/ SSB和抗M3毒蕈碱乙酰胆碱受体（M3R）抗体也参与到SS的发病机制，介导唾液腺的机能障碍、腺外损伤等[6]。
图1：SS可能的病理生理过程[7]
由于SS首发症状不典型、起病隐匿、患者临床表现各异，对其明确的诊断还有着一定困难。临床上经典的检查手段是唇腺活检和自身抗体的检测，而涎腺超声、腮腺动态显像等是近年来新的辅助检测方法，有助于SS的进一步诊断[8-10]。
目前SS尚无根治方法，也没有获批适应症的药物。临床上常用对症治疗，包括使用涎液和泪液改善口干眼干症状，使用非甾体抗炎镇痛药减轻肌肉、关节痛等，这虽然可以一定程度上缓解患者症状，但是不能真正缓解疾病进程，且对于其他重要脏器受累的患者疗效不佳[1]。
临床上也会应用免疫抑制和免疫调节剂进行全身性系统治疗，包括激素、羟氯喹、生物制剂或其他免疫抑制剂，进行系统改善，但效果都不够理想[2]，因此，SS的治疗存在巨大的临床未满足的需求。
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机制契合：治疗SS？IGU潜力巨大！
当前对SS治疗药物的探索研究正如火如荼地展开，多种化学药物和生物制剂正处在研发进展中。艾拉莫德（IGU）作为一种新型DMARD，主要的作用机制与SS复杂的发病机制有很高契合度，具有治疗潜力：
IGU可抑制B细胞分化、减少免疫球蛋白的分泌：鲍春德教授团队的研究显示，IGU可能通过调节蛋白激酶C/早期生长反应因子1（PKC/EGR1）途径，抑制B细胞分化为浆细胞，从而减少免疫球蛋白及抗体的产生[11]；
图2：IGU通过抑制PKC和EGR1调控浆细胞分化[11]
IGU抑制NF-κB和IL-17信号通路：日本研究者M Kohno等研究证明，IGU可直接抑制NF-κB活性，抑制相关细胞因子、趋化因子的产生[14]；而南京大学徐强等人则证实，IGU还可在体内外抑制IL-17及其相关炎症因子的表达[15]。在SS的发病机制中，IL-17与唇腺淋巴细胞浸润程度呈正相关，并与SS临床表现相关[16]。IGU可能通过影响IL-17信号通路而在SS的发病机制中发挥作用。
IGU可抑制IFN-γ等细胞因子：王梦涛等人在体外研究中证明，IGU对CD3 + T细胞中IFN-γ的表达有抑制作用[17]，而IFN被认为和SS的病情严重程度正相关，包括更高的EULAR干燥综合征疾病活动性指数评分（ESSDAI）评分、自身抗体水平升高以及高球蛋白血症等[5]。
因此，从机制上来说，使用IGU或可从根源处缓解和治疗SS。
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IGU有望成为SS治疗的一线基础用药
前期已有多项临床研究表明[18-23]，IGU能够有效改善pSS患者疾病活动度（如ESSDAI评分）、各项血清指标[免疫球蛋白IgG、IgM、IgA以及血沉（ESR）、类风湿因子（RF）]以及泪腺分泌功能（经Schirmer I试验检测）（表1）。
表1 以往IGU治疗SS的研究简介[18-23]
近期，两篇SCI文章相继报道，为IGU治疗SS再添新的有力证据：
1、IGU单药治疗pSS
北京协和医院风湿免疫科陈华教授的研究团队开展了一项前瞻性、单中心、开放标签研究[24]。研究纳入27例早期伴高球蛋白血症的原发性SS（pSS）患者，使用IGU单药治疗24周，评估了IGU治疗早期pSS的疗效和安全性（研究设计如图3）。
图3：IGU单药治疗早期pSS的研究流程设计图
结果表明，在IGU治疗期间，pSS患者的ESSDAI显著改善，中位ESSDAI从基线时的5分降至2分（P<0.01），而且在关节、血液系统病变和血清学方面改善最大；与此同时，IgG和RF水平显著降低（图4），进一步确认了IGU治疗pSS的显著疗效。
图4：IGU治疗期间，ESSDAI显著改善，IgG、RF水平显著降低
安全性方面，在治疗期间并未观察到IGU相关重度感染或死亡，仅报告1例严重不良反应（患者在第4周发生重度血小板减少），经急救后康复；其余11例患者（41.1%）发生了16起轻度不良事件，2例患者观察到3起上呼吸道感染，但均无需住院治疗。（图5）。总体来说，IGU治疗pSS患者安全性良好。
图5：IGU治疗期间不良事件的发生
2、IGU联合常规方案治疗pSS
四川大学华西医院风湿免疫科刘毅教授的研究团队研究的是IGU联合常规方案治疗pSS的疗效和安全性[25]。其研究共纳入50例pSS患者，随机分为常规组和IGU组（即在常规治疗基础上加用IGU），治疗12周，每4周评价一次患者的改善情况（研究设计如图6）。
图6：IGU联合常规方案治疗pSS的研究流程设计图
结果显示，相较于常规治疗组，IGU联合常规治疗12周后能更显著改善患者ESSPRI、ESSDAI、血小板（PLT）、IgG、Schirmer I 试验等疗效指标（P<0.001）（图7）；且患者的B细胞生物标志物（包括CD38+B 细胞，CD135+B 细胞和 CD20+B细胞）表达较常规组降低得更为明显、BAFF-R 和CD38+IgD+表达显著低于常规组（图8）。
图7 治疗12周后，两组患者的 ESSPRI, ESSDAI, PLT,IgG和 Schirmer I 试验结果
图8 治疗前后，两组BAFF-R和CD38+IgD+的表达变化
研究结果表明，相较于接受常规治疗的患者，IGU联合常规治疗可以使pSS患者获得更低的疾病活动度并改善各项实验室指标；其机制可能是通过抑制活化期BAFF-R阳性的B细胞和Bm2（2型记忆性B细胞）来抑制B细胞分泌功能，减轻异位生发中心（GC）和血液中B细胞的病理浸润。
这两篇新发布的SCI文章证明：无论是单药治疗还是联合治疗，IGU都能发挥其显著疗效且安全性好。
目前，IGU已正式进入我国2020年《原发性干燥综合征诊疗规范》，我们期待未来能有更多的临床数据来支持IGU在pSS治疗领域的应用。
小结
SS是一种病因复杂的自身性免疫疾病，目前尚无根治方法。IGU作为一种新型DMARDs，其作用机制与SS发病机制相契合。同时IGU治疗SS已积累了多项临床数据并在国内获批pSS临床研究申请，可能是第一个获批SS适应症的药物，IGU成为SS一线基础用药指日可待！
参考文献：
[1] 董怡. 原发性干燥综合征诊疗规范的必要性和重要性[J]. 中华内科杂志, 2020, 5(4):267-268.
[2] 中华医学会风湿病学分会. 干燥综合征诊断及治疗指南[J]. 中华内科杂志, 2010, 14(11): 766-768.
[3] 郭强. 干燥综合征发病机制研究进展[J]. 上海免疫学杂志, 2002, 22(3): 215-217.
[4] 张昊泽, 张奉春. 深入探究干燥综合征的发病机制[J]. 中华内科杂志, 2015, 54(11): 916-918.
[5] 候佳奇, 薛鸾. 原发性干燥综合征发病机制概述[J]. 现代免疫学, 2019, 39(1): 58-63.
[6] 喻晓雯, 王琴, 冯婧, 等. 原发性干燥综合征的自身抗体研究进展[J]. 中国免疫学杂志, 2018, 34: 301-305.
[7] Nocturne G, Mariette X. Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjgren's syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2013 Sep;9(9):544-56.
[8] 朱丽秀, 林新雁, 聂成军, 等. 唇腺活检、自身抗体在干燥综合征诊断中的意义[J]. 现代生物医学进展, 2015, 28(7):1307-1309.
[9] 向阳, 周陆. 唾液腺动态显像定量分析对原发干燥综合征的诊断及评估病变程度的临床研究[J]. 中国全科医学, 2013, 30:2809-2812.
[10] 张霞, 何菁, 张珊珊. 干燥综合征诊断的新方法:涎腺超声的价值被证实[J]. 中华内科杂志, 2015, 54(11):975.
[11] Ye Y, Liu M, Tang L, et al. Iguratimod represses B cell terminaldifferentiation linked with the inhibition of PKC/EGR1 axis[J]. ArthritisResearch & Therapy, 2019, 21(1): 92.
[12] Xu Y, Zhu Q, Song J, et al. Regulatory Effect of Iguratimod on the Balance of Th Subsets and Inhibition of Inflammatory Cytokines in Patients with Rheumatoid Arthritis[J]. Mediators Inflamm. 2015; 2015:356040.
[13] C. Lina, W. Conghua, L. Nan, Z. Ping., et al. Combined treatment of etanercept and MTX reverses Th1/Th2, Th17/Treg imbalance in patients with rheumatoid arthritis[J]. Clin. Immunol. 2011 Aug; 31(4):596-605.
[14] M Kohno, Y Aikawa, Y Tsubouchi, et al. Inhibitory effect of T-614 on tumor necrosis factor-alpha induced cytokine production and nuclear factor-kappaB activation in cultured human synovial cells[J]. Journal of Rheumatology. 2001 Dec;28(12):2591-6.
[15] Luo Q, Sun Y, Liu W, et al. A novel disease-modifying antirheumatic drug, iguratimod, ameliorates murine arthritis by blocking IL-17 signaling, distinct from methotrexate and leflunomide[J]. The Journal of Immunology. 2013, 191(10):4969–4978.
[16] Fei Y, Zhang W, Lin D, Wu C, Li M, Zhao Y, Zeng X, Zhang F. Clinical parameter and Th17 related to lymphocytes infiltrating degree of labial salivary gland in primary Sjgren's syndrome[J]. Clin Rheumatol. 2014 Apr;33(4):523-9.
[17] 王梦涛, 倪丹红, 王晓元, 等. 艾拉莫德对类风湿关节炎患者CD3+ T细胞IFN-γ及细胞因子IL-6调节作用的研究[J]. 中国地方病防治杂志, 2016, (12):310.
[18] 江维. 艾拉莫德对干燥综合征疗效评价及其对B细胞作用机制研究[D]. 四川：泸州医学院, 2014.
[19] 姜德训, 白云静, 赵丽萍, 等. 艾拉莫德联合治疗原发性干燥综合征临床效果观察[J]. 临床误诊误治, 2016, 29(8): 90-93.
[20] 徐冬, 吕晓伟, 崔鹏,等. 艾拉莫德与羟氯喹治疗干燥综合征患者疗效及安全性比较[J]. 疑难病杂志, 2017, 16(9):915-918.
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