原发性甲状旁腺功能亢进症(pHPT)是一种常见的内分泌紊乱疾病,普通人群患病率约为 0.1%-0.4%。由于妊娠期 pHPT 缺乏症状及特异性临床表现,其发病率并无准确统计(约有 200 个案例被报道)。80%-85% 的 pHPT 患者由单发性甲状旁腺腺瘤引起,15%-20% 由弥漫性甲状旁腺增生或多发性甲状旁腺腺瘤(约 15%)或甲状旁腺腺癌(<1%)引起。
妊娠期 pHPT 虽然十分罕见,但通常引起母婴高死亡率。pHPT 的诊断要点为血清钙水平及甲状旁腺激素水平不适当增高,其临床表现与钙离子水平直接相关。而在妊娠期,传统用来检测甲状旁腺腺瘤或增生的方法并不适用,如计算机断层扫描(CT)及 99 锝放射性核素扫描等。因此,应用颈部超声定位甲状旁腺疾病成为妊娠期患者的首选检查。
妊娠期轻微的血清钙离子升高可用静脉补液或口服补液治疗,也可同时联合利尿剂。但是 pHPT 治疗药物,如降钙素和西那卡塞还需进一步实验;而二磷酸盐则只局限用于致命性高钙血症,因此可供妊娠期 pHPT 使用的治疗药物十分有限。外科手术甲状旁腺疾病是唯一可治愈性治疗方法,通常适用于血钙浓度超过 2.75 mmol/L 的患者,并在妊娠期 4-6 个月进行。若患者对药物治疗反应较差,可考虑在妊娠后 3 个月进行手术治疗。因此对孕妇而言,早期诊断并及时正确治疗 pHPT 可以有效减少母婴并发症的发生。
近期,法国中心医院妇产科的 Dochez 博士等对 pHPT 的特征、临床表现、妊娠期并发症、胎儿出生情况和妊娠期 pHPT 治疗等进行总结,并发表在 Arch Gynecol Obstet 杂志上。
妊娠期 pHPT 的诊断尤为重要,临床研究显示 pHPT 引起的孕产妇并发症约为 67%,婴儿并发症为 80%,病死率约为 30%。但由于妊娠期 pHPT 症状常常被妊娠期生理变化掩盖而导致误诊和漏诊,故对其诊断由传统的血钙水平增高、血清离子钙水平增高及甲状旁腺激素水平增高转变为对妊娠患者以下几个方面的评估:剧吐、高血压、肾结石以及高血钙危象。由于妊娠期 pHPT 的诊断、治疗以及预后都不明确,建立一个准确的体系以方便患者及时准确地治疗及其迫切。
妊娠是一种生理性应激,可使内分泌疾病恶化。由于妊娠期生理变化掩盖了临床表现而使妊娠期 pHPT 很少能被及时诊断,而这些临床表现通常在分娩后才显现出来。孕期胎儿所需的钙由母体提供,母体钙需求量的增加使得其肠道钙吸收增加,直接导致 1,25- 二羟维生素 D 产生增加。
钙在母婴间转移依赖于钙浓度梯度,其内稳态依赖于甲状旁腺激素、1,25- 二羟维生素 D、降钙素 3 种激素的调节,而这 3 种激素不能穿过胎盘屏障。在妊娠后 3 个月胎盘将增多的钙转移至胎儿体内,从而对母体起到保护作用。但这种保护作用在分娩后就消失了,因此如果新生儿在出生后数小时内有明显的手足抽搐风险,那么母亲同样更易发生高钙血症危象。
正常妊娠出现的血液稀释与血管内液增加、肾小球高滤过以及妊娠低蛋白血症有关,这些变化会导致钙代谢以及钙相关激素的变化,从而导致 pHPT 的漏诊。生理性白蛋白下降会导致钙浓度的下降,但是钙离子浓度仍应与非妊娠期相似。若未校正低白蛋白对其的影响,生理血浆容量扩张和胎盘转运钙离子的活性可能掩盖高钙血症。
虽然传统的 pHPT 诊断标准也可适用于妊娠期,但孕期生理性变化可导致总钙浓度降低,从而掩盖 pHPT 的症状。尽管最新国际临床指南并未系统地介绍以下实验室检查,但当孕妇疑似 pHPT 时,应测定离子化钙浓度或白蛋白校正后的钙浓度,而无需常规测定钙浓度。诊断妊娠期 pHPT 时应有离子钙浓度增加以及 PTH 浓度增加,并无其他引起高钙血症的因素。同时监测 24 小时尿钙浓度以及尿肌酐浓度,以排除家族性低尿钙性高血钙症和其他遗传性疾病,如多发性内分泌瘤病(MEN-1 或 MEN-2)、家族性甲状旁腺增生综合征、家族性高钙血症。
由于电离辐射对胎儿有不利影响,传统检测甲状旁腺疾病的方法,如 CT 及 99 锝放射性核素扫描,不宜在孕期使用。因此,应用颈部超声定位甲状旁腺疾病成为妊娠期患者的首选检查。其敏感性可达 69%,特异度为 94%。
pHPT 导致孕产妇并发症可高达 2/3,妊娠期 pHPT 导致的高钙血症复杂多变并且无特异性症状,均导致 pHPT 的高误诊,有研究表明其误诊率可能高达 80%。pHPT 的临床表现与血钙浓度直接相关,肾结石是妊娠期患者最常见的临床表现,其他表现还包括抑郁、便秘、骨折、心律失常、胰腺炎、甲状腺危象、妊娠剧吐等,约有 25% 的患者会出现妊娠期高血压甚至先兆子癫。
有研究表明甲状旁腺腺瘤与继发性先兆子癫间有显著关系,有的患者可能在甲状旁腺腺瘤诊断并治疗后 5 年妊娠分娩时出现先兆子癫。该研究认为,pHPT 与先兆子癫均有内皮损害、胰岛素抵抗以及心血管功能失调,这可能是两者的共同机制。而近期有研究显示,妊娠期 pHPT 虽与流产可能无关系,但是与剖宫产术以及妊娠期延长有关。
在未接受治疗的 pHPT 妊娠患者中,约有 80% 出现了胎儿并发症。新生儿低钙血症是最常见(约 50%)的并发症,早产(约 13%)、宫内生长迟缓、低出生体重、新生儿期手足抽搐(25%)、死产、永久性甲状旁腺功能减退(罕见)。新生儿低钙血症通常暂存 3-5 个月,可通过补充钙及维生素 D 治疗。一项对 77 名妊娠期 pHPT 患者追溯 6 年的回顾性研究发现,患者通常在妊娠前六个月发生流产,4-6 个月时占 30%。这些患者大多血钙浓度 >11.4 mg/dL(2.85 mmol/L),流产率与母亲血钙浓度直接相关。但是,妊娠期及围产期的治疗可降低胎儿并发症的发生率。
2009 年,国际无症状原发性甲状旁腺功能亢进协会第三次会议发布了修正的 pHPT 患者治疗询证指南。但因妊娠期 pHPT 发病率低,该指南并未包含对妊娠患者的治疗意见。近来,一些综述也提出,应将妊娠期 pHPT 患者治疗方法也纳入指南中,治疗应基于患者的症状、高钙血症严重程度、孕龄以及治疗风险进行个体化治疗。
治疗可包括
1)补液治疗:钙浓度轻度增高的患者可首选静脉补液或口服补液(用或不用利尿剂),此时因严格监控母婴情况。
2)降钙素的使用:降钙素由滤泡旁细胞分泌,直接抑制破骨细胞的作用以降低钙浓度,降钙素不能通过胎盘屏障故对胎儿无害。虽然早先妊娠患者使用降钙素并未出现不良的胎儿影响,但该种方法依旧缺少循证医学证据,而不被推荐使用。
3)双磷酸盐:非妊娠 pHPT 患者急性高钙血症最常用药,但可通过胎盘,高剂量时有胎毒作用。在小鼠模型中,高于临床使用量 8 倍的剂量可在胎鼠出现累积毒性。双磷酸盐偶在妊娠期使用,但无明显效果故不推荐,只有在致命性高钙血症时才应使用。
4)西那卡塞:一种新的甲状旁腺钙敏感受体阻滞剂,可通过胎盘屏障。虽然该药在个别案例中有良好的疗效,但仍需大量安全性研究。
5)手术治疗:外科手术甲状旁腺疾病是唯一可治愈性治疗方法,通常适用于血钙浓度超过 2.75 mmol/L(11 mg/dL)的患者。Kristofferson 等报道称,与孕期接受甲状旁腺切除术的孕妇相比,未治疗而持续存在高钙血症的妊娠患者有较高的复杂分娩率(53%)。随后 Kelly 等在一篇综述中报道,药物治疗的妊娠期 pHPT 患者约有 53% 的新生儿并发症,而孕期接受手术治疗的患者则只有 12.5% 的新生儿并发症。由于妊娠期前三个月胎儿器官还未发生、后三个月手术易造成早产,故手术治疗通常选择在妊娠期 4-6 个月进行。
甲状旁腺微创手术治疗有效率可达 95%,并发症发生率只有 1-3%,如喉返神经麻痹及术后低钙血症。相对于开放性手术,其有手术时间短、术后恢复块、并发症少的优点,同时术中应监测 PTH,以保证手术切除有效。
若妊娠期 pHPT 在妊娠期后三个月发现,则应综合考虑疾病与早产的利害关系。若施行延期手术,手术时机应选择在分娩后立即进行,以防高钙血症危象。若妊娠期甲状旁腺功能严重亢进并导致剖腹产适应症,则应同时施行剖腹产及甲状旁腺切除术。
总之,虽然妊娠期 pHPT 十分罕见,但通常引起母婴高死亡率,其症状通常不典型。若治疗过程中患者药物治疗疗效不佳,则应选择手术治疗,外科手术甲状旁腺疾病是唯一可治愈性治疗方法,通常在妊娠期 4-6 个月进行,若患者对药物治疗反应较差,可考虑在妊娠后 3 个月进行手术治疗。早期诊断并治疗 pHPT 对于降低母婴并发症有显著的作用,因此在有高钙血症临床表现的妊娠妇女中应仔细筛查原发性甲状旁腺功能亢进患者。
编辑: 陈竹筠
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