星期日 2019年9月15日 不忘初心，砥砺前行！
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CLL/SLL 指南
目录
CLL/SLL预后信息（CSLL-A）
英文版
中文版
脚注：
a.这张表格为接受治疗的患者提供了关于生存期和疾病进展时间的有用预后信息。
b.涉及到VH3-21基因的IGHV重排，即使突变，预后也不好。TP53突变状态也为FISH提供了额外的预后信息。
c.IGHV突变状态优于流式细胞术。流式细胞术标记物可以是IGHV突变状态的替代标志物。如果无法行IGHV突变检测，通过流式细胞术确定CD38、CD49d和ZAP-70表达可用作IGHV突变状态的替代。对这些标志物的评估可能具有挑战性，不建议在临床试验的背景之外进行。
d.关于确定经 FISH 鉴定到的异常细胞百分比的正式研究正在进行 ，尽管有小于10％的人群似乎没有如表所述那样的临床影响。存在del(11q)和/或del(17p) 与化疗和化学免疫疗法后无进展生存期短相关。
e.复杂核型是基于受激CLL细胞的常规核型分析结果。
CLL/SLL分期系统 （CSLL-B）
CSLL-B,1/2
Rai分期系统和Binet系统
英文版
中文版
脚注：
a.本研究最初发表于《Blood》。Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS.Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.Blood 1975;46(2):219-234.(c) The American Society of Hematology.
b.来源：Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis.Cancer 1981;48:198-206.
c.免疫介导的血细胞减少不作为这些分期标准的依据。
CSLL-B,2/2
安阿伯分期系统的卢加诺修订版
英文版
中文版
脚注：
d.亲和淋巴瘤的疾病程度由PET/CT确定，非亲和淋巴瘤的疾病程度由CT确定。
e.A类与B类对比已从安阿伯分期系统的卢加诺修订中删除。
f.II期巨块型按局限性还是进展疾病治疗可由组织学和多种预后因素来确定。
g.注：扁桃体、韦氏环、脾被视为淋巴结组织。
h.免疫介导的血细胞减少不作为这些分期标准的依据。
CLL/SLL患者的支持治疗（CSLL-C）
CSLL-C,1/4
预防性抗感染；治疗和病毒再激活
英文版
中文版
预防性抗感染
●对于接受嘌呤类似物或接受苯达莫司汀为基础的免疫化疗和/或阿伦单抗治疗的患者，建议在治疗期间及治疗后（如可耐受）进行预防性抗感染
►疱疹病毒（阿昔洛韦或等效药物）
►卡氏肺囊虫肺炎（PJP）（磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶或等效药物）
●对于高危患者建议进行乙肝预防和监测。请参见下方的单治疗和病毒再激活。
治疗和病毒再激活
乙型肝炎病毒 (HBV) ：
●所有接受抗CD20抗体治疗的患者均应进行乙肝表面抗原（HBsAg）和核心抗体（HBcAb）检测
►仅在有一项筛查试验阳性时，才用PCR和表面抗体定量检测乙肝病毒载量
●注：接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的患者可能由于IVIG治疗而成为HBcAb 阳性。
●建议所有HBsAg阳性并且接受治疗的患者采用恩替卡韦预防性抗病毒治疗。如果有活动性疾病（PCR阳性），则考虑治疗/处理而不是预防性治疗。对于HBcAb阳性的病例，首选预防性抗病毒治疗；然而，若同时存在高水平乙肝表面抗体，这些患者可进行乙肝病毒载量连续监测。
►首选恩替卡韦（Huang YH, et al. J Clin Oncol 2013;31:2765-2772; Huang H, et al. JAMA 2014;312:2521-2530.）
►避免使用拉米夫定，因为存在耐药风险。
►包括阿德福韦、替比夫定和替诺福韦在内的其它抗病毒药物已被证明是有效
的治疗，可作为替代治疗。
►治疗期间应每月用PCR法检测一次乙肝病毒载量，治疗结束后每3个月一次
◊如病毒载量持续检测不出，可考虑改为预防性治疗
◊如病毒载量未能下降或既往PCR检测不出变为阳性，请肝病科医生会诊并停止抗CD20抗体治疗
►抗肿瘤治疗结束后，乙肝预防性治疗应维持至12个月
◊对于乙肝病毒仍处于激活状态的患者，治疗的持续时间应咨询肝病科医生
丙型肝炎病毒（HCV）：
●大型流行病学研究、分子生物学研究以及临床观察资料的新证据，支持HCV与B细胞NHL有关。最近批准的针对基因1型丙型肝炎病毒慢性携带者的直接作用抗病毒（DAA）药物表现出高持续病毒应答率。
►低级别B细胞NHL
◊根据美国肝病研究协会的建议，HCV基因1型的无症状患者应考虑采用含DAA联合治疗，因为该治疗可引起淋巴瘤消退。
CMV再激活：
●对于接受氟达拉滨为基础的化疗免疫、艾代拉里斯或阿仑单抗治疗的患者，临床医生必须意识到巨细胞病毒激活的高风险。目前对何种治疗更合适存在争议 。CMV病毒血症应该使用PCR方法至少每2-3周定量检测一次。一些医生在病毒血症存在时便先发制人地使用更昔洛韦（口服或静脉注射）；而另外一些医生仅在病毒载量增加时才使用更昔洛韦。可能有需要请传染病专家会诊协助诊治。
John Cunningham (JC) 病毒：
●在接受治疗的患者中，可见到与JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病。
CSLL-C,2/4
肿瘤溶解综合征
英文版
中文版
肿瘤溶解综合征（TLS）
●TLS 的实验室特点：
►高钾
►高尿酸
►高磷
►低钙
►高LDH
●TLS 的症状：
►恶心和呕吐、呼吸短促、心律不齐、尿液混浊、嗜睡和/或关节不适。
●TLS特征：
►考虑对具有以下风险因素的患者进行 TLS 预防：
◊正在接受venetoclax（见CSLL-G）、化学免疫疗法、来那度胺和奥比妥珠单抗治疗的患者
◊小分子抑制剂治疗后疾病进展
◊巨块型淋巴结病变
◊自发性TLS
◊WBC升高
◊先前已经存在尿酸升高
◊肾脏疾病或肾脏受肿瘤侵犯
●TLS 的治疗：
►如果能在化疗前预期到TLS的可能并开始治疗，那么就能很好的防治TLS。
►治疗的关键包括：
◊严格水化
◊处理高尿酸血症
◊严密监测电解质，积极纠正电解质紊乱（必不可少）
►高尿酸血症一线治疗及再治疗
◊化疗开始前2-3天开始给予别嘌呤醇或非布索坦，持续给药10-14天
或
拉布立酶（3-6 mg的剂量通常是有效的。a一个剂量的拉布立酶通常就已足够。再次给药要遵循个体化原则）有指征用于有下列任一危险因素的患者：
—迫切需要开始治疗的大肿块患者
—充分水化可能很困难或不可能的情况下
—急性肾衰竭
►TLS如未得到治疗，可进一步发展成急性肾功能衰竭、心律失常、 癫痫、肌肉失控以及死亡。
脚注：
a.有数据支持固定剂量的拉布立酶对成年患者非常有效。
CSLL-C,3/4
自身免疫性血细胞减少、血制品支持、癌症筛查、非黑色素瘤性皮肤癌、罕见并发症、反复鼻窦肺感染
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中文版
自身免疫性血细胞减少症
●自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：通过网织红细胞计数、结合珠蛋白、直接抗人球蛋白试验（DAT）诊断
►对于氟达拉滨治疗期间发生的AIHA，应立即停药、给予治疗并避免再次使用氟达拉滨
●免疫性血小板减少性紫癜（ITP）：检查骨髓以明确血小板减少原因
●纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）：考虑骨髓评估和检测细小病毒B19、疱疹病毒和药物作用
●治疗：皮质类固醇、利妥昔单抗、IVIG、环孢素 A、脾切除、艾曲波帕或罗米司亭（ITP）
血制品支持
●根据所在机构标准或公布的标准进行输注
●所有血制品均应进行照射，以防止输血相关性移植物抗宿主病（GVHD）
癌症筛查
●应严格遵循标准的乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和前列腺癌筛查指南。
非黑色素瘤性皮肤癌
●CLL/SLL患者有更高的风险患非黑色素瘤皮肤癌
●风险因素包括白人和年轻时强烈阳光照晒经历
●建议每年进行一次皮肤病筛查
单克隆抗体治疗的罕见并发症
●可能发生罕见并发症，例如：粘膜皮肤反应，包括副肿瘤性天疱疮、史蒂芬强森症候群、苔藓样皮炎、水泡性皮炎和中毒性表皮坏死松解。建议咨询皮肤科医师以治疗这些并发症。在这些情况下，不推荐再次挑战使用相同的单克隆抗体。目前尚不清楚再次挑战使用其它的CD20抗体是否存在同样的复发风险。
利妥昔单抗快速输注
●如果先前接受的利妥昔单抗治疗周期过程中未出现严重的输注反应，可采用快速输注（90分钟）。
●利妥昔单抗和人透明质酸酶注射液皮下注射可用于已通过静脉途径接受至少一剂全剂量利妥昔单抗产品的患者。
反复鼻窦肺感染（需静脉使用抗生素或住院治疗）
●酌情进行抗微生物治疗
●如 <500 mg/dl，检测血清IgG
►开始每月一次 IVIG 0.3-0.5 g/kg，
►调整用药剂量/间隔时间，维持 IgG 最低浓度为约500 mg/dL
CSLL-C,4/4
预防血栓形成、燃瘤反应、小分子抑制剂的使用、疫苗接种
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中文版
预防血栓形成
●接受来那度胺治疗的患者，建议预防血栓栓塞性事件 ：
►若血小板在50×1012/L以上，给予阿司匹林 81mg Qd
►如患者已经在使用华法林等抗凝药，则不需要使用阿司匹林
●注意上述内容可能与NCCN癌症相关静脉血栓性疾病指南的内容不同，后者关于来那度胺的建议仅适用于多发性骨髓瘤患者。
燃瘤反应
●接受来那度胺治疗的患者，建议进行燃瘤反应的管理
●燃瘤反应：
►痛性淋巴结肿大或淋巴结肿大伴局部炎症证据，在治疗开始时发生 ；也可能伴有脾脏肿大、低热和/或皮疹
●治疗：
►类固醇（如强的松25-50 mg，口服5-10 天）
►抗组胺药治疗皮疹和瘙痒（西替利嗪 10 mg，口服，Qd ；或氯雷他定 10 mg，口服，Qd）
●预防：
►考虑用于伴巨块型淋巴结（>5 cm）的患者
►类固醇（如强的松20 mg，口服5-7天，随后5-7天内迅速递减）
小分子抑制剂的使用
●请参见使用小分子抑制剂的特别注意事项（CSLL-F）
疫苗接种
●避免接种所有活疫苗
●每年接种流感疫苗b（应避免接种减毒活流感疫苗）
●每5年接种一次肺炎球菌疫苗
脚注：
b.接受利妥昔单抗治疗的患者，B细胞在大约9个月时恢复。在B细胞恢复前接种流感疫苗，患者一般无应答，在此期间接种疫苗应视为无效接种。
推荐治疗方案（CSLL-D）
CSLL-D,1/6
不伴del(17p)/TP53突变CLL/SLL的一线治疗
英文版
中文版
CSLL-D,2/6
不伴del(17p)/TP53突变CLL/SLL复发/难治性病例的治疗
英文版
中文版
CSLL-D,3/6
伴del(17p)/TP53突变CLL/SLL的治疗
英文版
中文版
CSLL-D,4/6
脚注
英文版
中文版
a.方案的参考文献请参见“CSLL-D,5/6”和“CSLL-D,6/6”。
b.请参见CLL/SLL患者的支持治疗（CSLL-C）。
c.利妥昔单抗和人透明质酸酶注射液皮下注射可用于已通过静脉途径接受至少一剂全剂量利妥昔单抗产品的患者。
d.对于曾经发生过罕见并发症（如粘膜皮肤反应，包括副肿瘤性天疱疮、史蒂芬强森症候群、苔藓样皮炎、水泡性皮炎和中毒性表皮坏死松解）的患者，不建议再次挑战使用相同的单克隆抗体。目前尚不清楚再次挑战使用其它的CD20抗体是否存在同样的复发风险。
e.请参见使用小分子抑制剂的特别注意事项（CSLL-F）。
f.参见VENETOCLAX：基于肿瘤负荷推荐的TLS预防和监测（CSLL-G）。
g.CD20单克隆抗体包括：利妥昔单抗、奥法木单抗或奥比妥珠单抗。
h.来自CLL10研究的数据证实FCR在年轻患者中优于BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）。对于65岁以上的患者，两种方案的结局类似，但是接受BR方案的患者发生骨髓抑制和感染较少。对于伴突变型IGHV而不伴del (17p)/TP53突变的患者，FCR与改善PFS相关（随访超过10年后，PFS曲线存在平台期）。
i.关于口服氟达拉滨的更多信息，请参见讨论章节。
j.自身免疫性溶血性贫血（AIHA）患者不应放弃含氟达拉滨的联合治疗方案；然而，此类患者应被密切观察，并且那些疑有氟达拉滨相关AIHA史的患者应该避免使用氟达拉滨。
k.FDA批准的一种生物仿制药是利妥昔单抗的合适替代品。
l.不建议用于伴del(11q)的CLL。伴del（11q）的CLL对于含烷化剂的化学免疫疗法结果更好。
m.根据标准化ERIC法或标准化NGS法，采用灵敏度为10-4的微小残留病变（MRD）评估。
n.未发现阿卡替尼对于伴BTK C481S突变的依鲁替尼难治性CLL有效。不能耐受依鲁替尼治疗的患者，可通过acalabrutinib成功治疗而不引起这些症状的复发。
o.有指征用于因存在其它合并症（肾功能降低[衡量标准为肌酐清除率 <60 mL/min]、或由于先前使用细胞毒药物治疗的骨髓毒性效应造成中性粒细胞减少≥ 3级[NCI CTCAE]或血小板减少≥3级）而酌情将利妥昔单抗单药治疗作为考虑方案的患者。
p.虽然阿仑单抗不再被批准市售用于CLL治疗，但可获取供临床使用。对巨块型淋巴结肿大（>5 cm），阿仑单抗治疗效果不佳；监测CMV再激活。
q.用于CLL患者的来那度胺可连续或间歇给药。可能需要通过使用生长因子和/或调整剂量来处理血细胞减少，不需暂停治疗。请参见Badoux XC, Keating MJ, O'Brien SM, et al.Blood 2011;118:Abstract 980.Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al.Blood 2011;118:3489-3498.Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al.J Clin Oncol 2006;24:5343-5349.
r.对淋巴结 >5 cm 的患者无效。
CSLL-D,5/6
推荐治疗方案的参考文献
CSLL-D,6/6
推荐治疗方案的参考文献（续）
END
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